Nat Commun | 吴江维/陶开山/张晓刚发现肝内质网应激促进肝损伤的潜在机理

肝损伤以肝细胞损伤、肝脏炎症和纤维化为特征，被认为是全球肝病的最常见原因。肝损伤最终可能发展为严重的疾病，如肝硬化和肝细胞癌（HCC）。尽管人们普遍认为遗传因素在所有类型肝损伤的发病机制中起着至关重要的作用，肝损伤的确切遗传诱发因素仍未得到充分了解。

去唾液酸糖蛋白受体1 (ASGR1)是ASGPR的主要亚单位，在哺乳动物中高度保守。它是一种在肝细胞中特异性表达的跨膜蛋白，在维持循环糖蛋白稳态中起着关键作用。通过与末端半乳糖/N-乙酰半乳糖胺结合，ASGR1 介导循环去唾液酸化糖蛋白的内吞作用和溶酶体降解，从而参与多种生物学功能。对冰岛人进行的大规模测序分析显示，ASGR1单倍剂量不足与冠心病(CAD)风险降低相关，这启动了对ASGR1在心血管疾病(CVD)发生中的探索。

在之前的工作中，建立了一个ASGR1缺陷的猪模型，以研究ASGR1与CVD之间的潜在因果关系。该模型再现了人类CVD危险因素减少的情况，为了解ASGR1和CVD发病率之间的因果关系提供了重要见解。在本研究过程中，偶然观察到ASGR1缺陷猪在正常饲养条件下的肝损伤，提示肝脏ASGR1表达与肝损伤之间的潜在相关性。据报道，ASGR1缺乏症也会减轻LPS诱导的败血症小鼠的肝损伤。这些结果表明，除了其在心血管疾病中的既定作用外，ASGR1 还与肝损伤有关，需要进一步研究。

越来越多的证据表明内质网（ER）应激在肝损伤的发生和发展中起着关键作用。持续的内质网应激会破坏内质网的结构和/或功能，导致细胞死亡和肝损伤。在非应激条件下，内质网应激标志物免疫球蛋白重链结合蛋白（BIP）与IRE-1、PERK和ATF-6三个传感器形成复合物，维持信号转导因子的非激活状态。当受到压力时，BIP 会与这些传感器解离，从而触发未折叠蛋白反应（UPR）。之前的研究表明，ASGR1缺陷猪的肝脏内质网应激升高，暗示 ASGR1缺乏诱导的肝损伤中的内质网应激。考虑ASGR1在循环糖蛋白的内吞作用和降解中的作用，以及特定糖蛋白对内质网应激的贡献，ASGR1缺乏可能会破坏某些循环糖蛋白的平衡，导致内质网应激和肝损伤。

模式图（Credit: Nature Communications）

为了探索ASGR1在肝损伤中的作用，该研究生成了一个ASGR1缺陷小鼠模型，并评估了这些小鼠在基础条件下的表型，APAP诱导的急性肝损伤和CCl4诱导的慢性肝损伤。结果表明，ASGR1缺乏在基础条件下诱导小鼠自发性肝损伤，并加重APAP诱导的急性和CCl4诱导的慢性肝损伤。相反，AAV8介导的肝脏Asgr1过表达可防止急性和慢性肝损伤。在机制上，研究发现ASGR1与内质网应激介质GP73相互作用并促进其溶酶体降解。因此，ASGR1 缺乏会导致 GP73 的循环水平升高。

GP73的中和不仅减轻ASGR1缺陷小鼠的急性和慢性肝损伤，而且还提高了接受致死剂量APAP的小鼠的存活率。此外，研究发现，在肝硬化患者中，ASGR1表达降低的患者表现出血清 GP73 水平升高和肝内质网应激升高。研究结果表明，ASGR1缺乏会加剧肝损伤，并且 ASGR1-GP73 轴成为肝损伤的潜在治疗靶点。研究结果揭示了 ASGR1 是肝损伤的潜在遗传易感性的候选者，特别关注与 ASGR1 抑制作为预防和治疗 CAD 的治疗策略相关的潜在风险。