Nat Commun：科学家识别出对胰腺癌发展至关重要的两个特殊基因

从功能上描述驱动胰腺癌的基因改变是精准医学研究的先决条件。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“In vivo CRISPR screens reveal SCAF1 and USP15 as drivers of pancreatic cancer”的研究报告中，来自西奈山医院等机构的科学家们通过研究识别出了在胰腺肿瘤生长中扮演关键角色的两种基因，这一发现对于理解和治疗人类胰腺癌具有非常重要的意义。

肿瘤抑制基因USP15和SCAF1是由研究者Daniel Schramek等人发现的，这项研究中，他们发现，这两个基因发生突变的个体更易于产生快速生长的肿瘤，但这些肿瘤对化疗也非常易感，相关研究结果标志着科学家们在胰腺癌研究上迈出的重要一步，目前在胰腺癌的治疗手段上，科学家们几乎没有研究进展。Schramek说道，尽管USP15和SCAF1的突变会让肿瘤变得更具侵袭性，但其也会使肿瘤对标准化疗变得敏感，这意味着我们需要对患者分层而且其应该对疗法产生更好的反应。

目前人类胰腺癌的治疗选择仍然很少，患者在确诊后的5年内生存率极低，有数据显示，截止到2040年，胰腺癌或许会成为美国第二大癌症死亡的主要原因。为此，这项研究中，研究人员利用基因组医学研究的进步（尤其是肿瘤DNA测序技术）来识别突变和基因组编辑技术，从而实现他们的研究突破。对肿瘤进行测序能让研究人员找到受影响的基因，并利用这些知识来开发新型疗法，但问题是，每种癌症中都有过多的突变，且并不是所有的突变都是致病的。

科学家识别出对胰腺癌发展至关重要的两个特殊基因

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-49450-3

在很多患者中，癌症通常以常见的突变基因为特征，同时在较小的亚群中会出现数百中不太常见的突变，尽管USP15和SCAF1突变在不到5%的患者中被发现，但其对癌症的影响效应目前研究人员并不清楚。从传统上来讲，肿瘤抑制基因是依次通过剔除癌细胞系中的基因并注意哪些剔除会增加细胞生长来确定的，然而，这些基于细胞的研究并不能复制肿瘤的自然环境以及其与免疫系统之间的相互作用，而这些对于癌症进展而言都非常重要，这或许就可能解释为何此前的筛选忽略掉了USP15和SCAF1。

几年前，研究者Schramek的研究团队开发了一种新型基因组编辑方法，其能促使研究人员同时从单一细胞中剔除数百个基因，这种方法或能帮助识别在自然机体环境中缺失时能诱发癌症的基因。利用这一技术，研究人员靶向作用了胰腺癌肿瘤中125个反复发生突变的基因，并确定了USP15和SCAF1能作为关键的肿瘤抑制子以及化疗反应的潜在预后因子。碰巧的是，由于癌症中常见的基因组重排，这些基因在大约30%的患者中也会缺失。这一研究发现表明，有高达三分之一缺失这些基因的胰腺癌患者或许能从化疗中获益且拥有更好的治疗结局。

研究者表示，从历史上来看，USP15和SCAF1的突变被认为并不太重要，因为其在很多患者中都没有被发现，我们的研究结果表明，理解这些罕见突变的功能性后果非常重要，因为其能揭示新的生物学和治疗机会。本文研究结果代表着科学家们对参与胰腺癌发生基因的理解又向前迈出了重要的一步。综上，本文研究强调了体内CRISPR筛选的实用性，其能将人类癌症基因组与小鼠模型进行整合从而发现具有潜在预后和治疗意义的癌症驱动基因。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Martinez, S., Wu, S., Geuenich, M. et al. In vivo CRISPR screens reveal SCAF1 and USP15 as drivers of pancreatic cancer. Nat Commun 15, 5266 (2024). doi：10.1038/s41467-024-49450-3