Cancer Cell：邹伟平团队揭示衣康酸转运蛋白SLC13A3赋予肿瘤铁死亡抗性，削弱肿瘤免疫治疗效果

密歇根大学邹伟平教授团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Itaconate transporter SLC13A3 impairs tumor immunity via endowing ferroptosis resistance 的研究论文。

该研究发现，肿瘤中SLC13A3表达水平与免疫检查点阻断（ICB）疗效和患者生存相关。SLC13A3是肿瘤中衣康酸的转运蛋白，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来源的衣康酸赋予了肿瘤抵抗铁死亡和进展能力，而SLC13A3抑制剂增强肿瘤铁死亡并促进了ICB耐药性肿瘤的治疗效果。

有400多种溶质载体家族（SLC）转运多种代谢底物。最近的研究开始阐明葡萄糖转运体（例如SLC2A1和SLC2A4）和氨基酸转运体（例如SLC7A11和SLC43A2）在T细胞介导的肿瘤免疫中的重要性。

然而，包括SLC13在内的大多数SLC家族成员在肿瘤免疫应答和免疫治疗方面的研究还很不足。在SLC13家族的5个成员中，SLC13A1和SLC13A4可能是无机硫酸盐的转运蛋白，而SLC13A2、SLC13A3和SLC13A5被认为是二羧酸盐和三羧酸盐的转运蛋白。但SLC13成员的表达模式、免疫学意义以及在TME中转运癌症代谢物（例如衣康酸）的潜在作用尚不明确。

衣康酸（Itaconate）是三羧酸循环（TCA）中产生的代谢产物，由IRG1基因编码的代谢酶乌头酸脱羧酶1 （ACOD1）催化。在炎症反应过程中，IRG1表达上调，导致ACOD1表达增加，促进顺乌头酸向衣康酸的转化。内源性衣康酸在炎症反应中发挥免疫调节作用，尤其是在细菌感染中。

然而，在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞是否以及如何摄取细胞外的衣康酸，以及衣康酸是否对免疫检查点阻断（ICB）引发的肿瘤细胞死亡有直接作用，目前尚不清楚。

铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁、活性氧和细胞膜脂质过氧化驱动的受控细胞死亡形式。免疫检查点阻断（ICB）激活的T细胞源性干扰素γ（IFNγ）结合特定脂肪酸作为内源性铁死亡诱导剂，诱导肿瘤细胞铁死亡，有助于ICB的疗效。诱导肿瘤细胞铁死亡是细胞毒性CD8⁺ T细胞的一种作用方式，也是ICB的潜在机制。鉴于大多数患者对ICB疗法无应答，研究团队推测，肿瘤微环境（TME）中可能存在能够抑制肿瘤细胞铁死亡的内源性机制或因子，从而通过铁死亡抵抗实现肿瘤免疫逃逸。

在这项最新研究中，研究团队分析了肿瘤微环境（TME）中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与肿瘤细胞之间的相互作用，发现SLC13A3在肿瘤细胞中是衣康酸的转运体，并且在肿瘤对铁死亡和免疫检查点阻断（ICB）的抵抗中发挥了此前未被认识到的作用。

具体来说，该研究发现，SLC13A3是肿瘤细胞中的衣康酸转运蛋白，并赋予肿瘤铁死亡抵抗，降低肿瘤免疫和免疫检查点阻断（ICB）的疗效。从机制上来说，肿瘤细胞通过SLC13A3从肿瘤相关巨噬细胞（TAM）摄取衣康酸，从而激活NRF2-SLC7A11通路，逃逸免疫介导的铁死亡。

研究团队通过结构建模和分子对接分析确定了SLC13A3的功能性抑制剂——SLC13A3i。该研究进一步证实，巨噬细胞中ACOD1酶（衣康酸合成的必需酶）缺失、肿瘤中SLC13A3的敲除或SLC13A3i治疗，均可使肿瘤对铁死亡增敏，抑制肿瘤进展，并增强免疫检查点阻断（ICB）的疗效。

总的来说，该研究确定了肿瘤和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之间通过SLC13A3-衣康酸-NRF2-SLC7A11信号轴的相互作用，这是一种以前未知的、存在于肿瘤微环境（TME）中的免疫铁死亡抵抗机制。该研究还提示了SLC13A3有望作为治疗SLC13A3阳性癌症的有前途的免疫治疗靶点。