Nature：肝癌复发的“预警器”，中国科学家开发出新型复发风险预测平台

肝细胞癌（HCC，hepatocellular carcinoma）是全球癌症相关死亡的第三大原因，患者术后复发率高达70%。对于肝癌患者而言，手术切除虽然是常见的治疗手段，但复发的阴影始终笼罩在头顶。如果能提前精准预测哪些患者更容易复发，不仅能改善患者的治疗效果，还能更合理地分配医疗资源。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence”的研究报告中，来自中国科学技术大学等机构的科学家们通过研究成功开发了一种基于空间免疫的肝癌复发风险预测平台，这或为解决这一难题带来了新的希望。

肝癌的复发问题一直是医学界的难题，尽管手术切除可以有效去除肿瘤，但由于肿瘤免疫微环境（TIME）的复杂性和动态变化，患者发生复发的风险仍然很高。肿瘤免疫微环境是一个充满细胞和信号分子的复杂生态系统，免疫细胞在其中扮演着关键角色；然而传统的病理学方法只能提供有限的信息，难以捕捉到免疫细胞的空间分布和动态变化，这就像是在一个迷宫中寻找出口，但只有一张模糊的地图。

文章中，研究人员所开发的名为TIMES（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial，肿瘤免疫微环境空间评分技术）评分系统就像是为这个迷宫提供了一张高清导航图。这个系统能通过整合全切片成像（WSI）和人工智能驱动的空间分析算法全面评估肿瘤与免疫细胞之间的相互作用。研究人员基于五个关键生物标志物（SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1）的空间表达谱实现了高精度的复发风险预测。其中SPON2被发现是最具预测价值的生物标志物，其在自然杀伤（NK）细胞亚群中的表达模式与肝癌预后密切相关。

空间多组学分析或能揭示NK细胞分布和肝细胞癌复发之间的关联

研究者表示，在不复发的肝癌患者中，肿瘤侵袭前沿的CD57+ NK细胞会显著富集，而复发患者中这种细胞则较少。这种区域免疫异质性是传统病理学分级无法捕捉到的，但却能提供重要的预后信息。换句话说，TIMES系统能够揭示那些隐藏在肿瘤深处的“危险信号”，帮助医生提前做出判断。

进一步深入研究后，研究人员揭示了SPON2调节NK细胞功能的分子机制。实验结果表明，SPON2能促进NK细胞向肿瘤细胞的定向迁移，并增强其细胞毒性活性；此外SPON2+ NK细胞还能显著激活CD8+ T淋巴细胞，从而增强免疫反应。在NK细胞特异性SPON2基因敲除的小鼠模型中，研究人员观察到IFN-γ分泌减少和NK细胞浸润受损，这就会导致肿瘤进展加速，相关研究结果证实了SPON2+ NK细胞是一个高度激活的亚群，期或能有效抑制肝癌复发。

TIMES评分模型是基于XGBoost机器学习算法而开发的，训练数据来自61名肝癌患者的多重免疫荧光数据集。在独立验证队列中，TIMES系统的准确率达到82.2%，特异性为85.7%，显著优于现有的临床预测模型。为了方便临床应用，研究人员开发了一个开放获取的在线工具，临床医生可以上传标准免疫组化染色图像并获得包含TIMES评分和个性化复发风险评估的综合报告。而值得注意的是，TIMES系统的核心算法和计算框架目前已经申请专利，研究人员正在积极寻求与行业合作，以标准化协议并加速临床应用。

这项研究不仅为临床决策提供了一个实用的预测工具，还推动了科学家们对驱动肝癌复发的免疫机制的基本理解。TIMES系统的出现为早期肝癌患者的治疗决策提供了新的视角，也为未来的免疫治疗策略奠定了基础；未来，SPON2+ NK细胞或许可以成为未来免疫治疗的新靶点来帮助患者更好地应对肝癌复发的挑战。

在这个充满挑战的医学领域，本文研究成果就像是一盏明灯，为肝癌患者带来了新的希望。未来随着TIMES系统的广泛应用，科学家们或许就能更好地预测肝癌复发，并为患者提供更精准的治疗方案帮助治疗肝癌。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jia, G., He, P., Dai, T. et al. Spatial immune scoring system predicts hepatocellular carcinoma recurrence. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-08668-x