《柳叶刀》子刊：肝癌治疗重大突破！港大团队新方案使过半无法根治的局部晚期肝癌患者有了根治机会

介入治疗中的经动脉化疗栓塞术（TACE），是广泛用于局部晚期不可切除肝细胞癌（HCC）患者的治疗方式，然而对大肝癌（>5cm）或多结节肝癌患者的缓解率偏低（约30%）[1]；对于存在血管侵犯的患者，系统性药物治疗则是标准治疗方案，但治疗缓解率也不高（5-40%）[2]。

而且不管是TACE还是系统性药物治疗，在转化降期、争取根治性手术机会方面的效果都比较有限，因此目前对局部晚期不可切除的HCC患者，还没有统一的转化治疗方案。

既往研究表明，立体定向放疗（SBRT）与TACE联合使用时，可提高局部缓解率，比重复TACE具有更好的抗肿瘤反应和生存获益，且不增加毒性[3]。另外，局部治疗还可以调节肿瘤微环境，增强对免疫检查点抑制剂的反应[4]， SBRT联合PD-1抑制剂可在放射野外实现持久控制，完全缓解率达50%[5]。

那么将TACE、SBRT及免疫治疗有机结合，设计更优的联合治疗方案，是否能取得更大的战果呢？

针对不适合根治性手术的局部晚期HCC患者，由香港大学玛丽医院陈智仁教授领衔的研究团队牵头，联合屯门医院、香港大学深圳医院，开展了一项名为START-FIT的单臂II期临床研究，评估TACE、SBRT及PD-L1抑制剂Avelumab序贯治疗方案（以下简称START-FIT方案）的有效性和安全性，该研究结果近期发表在国际胃肠肝病学顶级期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上[6]。

研究显示，33例局部晚期不可切除HCC患者经START-FIT方案治疗后，在中位随访时间为17.2个月时，有18例（55%）可行根治性治疗，其中14例（42%）达影像学完全缓解而选择密切监测，4例（12%）接受了根治性治疗。而相对于单独使用TACE、SBRT或Avelumab，START-FIT方案未出现任何新的安全性问题。

该研究是第一个使用免疫疗法和局部治疗相结合，作为局部晚期不可切除HCC转化疗法的前瞻性试验，初步结果非常可喜，有望为局部晚期不可切除HCC患者的转化治疗提供新的选择。

论文首页截图

下面我们一起来看看这个研究是如何开展的。

START-FIT是一项单臂、多中心、研究者发起的II期临床试验，2019年3月18日至2021年1月27日，研究人员对68例患者进行资格筛选，最终33例患者被纳入研究，均为≥18岁且患有不可切除的、无淋巴结或肝外转移的HCC患者，其中21例（64%）为巴塞罗那肝癌分期（BCLC）C期并伴有大血管浸润，8例为BCLC-B期且超出up-to-7标准（即肿瘤个数与最大肿瘤直径之和不超过7），患者病灶最大直径的中位数总和为15.1cm，患者其他基线特征如下图所示。

患者基线特征

患者入组研究后在第1天接受TACE治疗，然后在第28天接受SBRT治疗（27.5-40.0Gy，分5次分割），在SBRT后14天使用Avelumab治疗（10mg/kg，每2周一次，最多12周期）。研究主要终点为转化治疗后适合根治性治疗的患者百分比，定义为持续完全缓解或部分缓解至少2个月，且可以进行根治性治疗（即肿瘤切除、射频消融或肝移植）的患者。

截至2021年12月31日，33例患者均已完成研究规定方案治疗，患者接受Avelumab的中位周期数为8个周期，SBRT的中位剂量为30.0Gy（5次分割）。在接受START-FIT方案后，18例（55%）患者可行根治性治疗，其中14例（42%）获得完全缓解并选择主动监测，4例（12%）接受根治性治疗；其余15例（45%）患者被认定为不适合根治性治疗，具体如下图所示。

研究患者流程图

缓解率方面，经研究者评估证实的客观缓解率为67%，完全缓解率为42%，部分缓解率为24%，疾病控制率为70%；独立盲法审查委员会评估的客观缓解率为67%，疾病控制率为73%，94%（31/33）的靶病灶出现消退；从治疗起始到实现缓解的中位时间为3.8个月，患者的中位缓解持续时间（DoR）长达20.2个月。

而生存结局方面，14例获得完全缓解的患者在获得完全缓解后，都停止使用Avelumab，Avelumab的中位用药周期为9个，而在中位随访时间为17.2个月时，79%（11/14）的患者没有出现疾病进展，没有患者在放射野内复发。

整个队列中位随访时间为17.2个月时，患者的中位无进展生存期（PFS）为20.7个月，中位总生存期（OS）为30.3个月，12个月和24个月的局部病灶控制率均为92%，患者PFS率分别为52%和38%，OS率分别为72%和69%；18例适合根治患者的24个月OS率为94%，其中14例完全缓解并选择密切监测的患者的24个月OS率为92%，4例接受根治性治疗的患者的24个月OS率则为100%。

生存结局和局部控制：A为无进展生存率；B为总生存率；C为55个病灶的局部控制率

安全性方面，研究期间所有患者均发生了治疗相关的不良事件，但生活质量评分没有显著下降。33例患者中有11例（33%）出现了3级或更严重的治疗相关不良事件，其中最常见的是TACE后ALT/AST的一过性升高（5/33，15%）；5例（5/33，15%）患者发生了3级或更严重的免疫相关不良事件，3例为肝炎，2例为皮炎；在放疗反应方面，未观察到放疗引起的肝病或放疗相关的死亡。

治疗相关不良事件情况汇总

总之，该研究首次报告了TACE、SBRT和Avelumab组成的START-FIT方案，用于局部晚期不可切除HCC患者的转化率和完全缓解率高、且安全性好，有望为局部晚期不可手术HCC患者带来根治机会，争取更多生机。

但这项研究仍有一些不足，如仅为单臂II期研究，患者中超过70%患有慢性乙型肝炎，女性患者参与比例低等，这些因素可能影响研究结果的普适性。期待后续随机对照试验的开展，推动START-FIT方案在HCC患者中广泛应用。

参考文献：

[1].Kudo M, Han KH, Ye SL, et al. A Changing Paradigm for the Treatment of Intermediate-Stage Hepatocellular Carcinoma: Asia-Pacific Primary Liver Cancer Expert Consensus Statements. Liver Cancer. 2020;9(3):245-260. doi:10.1159/000507370

[2].Finn RS, Ryoo BY, Merle P, et al. Pembrolizumab As Second-Line Therapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma in KEYNOTE-240: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2020;38(3):193-202. doi:10.1200/JCO.19.01307 

[3].Wong TC, Chiang CL, Lee AS, et al. Better survival after stereotactic body radiation therapy following transarterial chemoembolization in nonresectable hepatocellular carcinoma: A propensity score matched analysis. Surg Oncol. 2019;28:228-235. doi:10.1016/j.suronc.2019.01.006

[4].Sharabi AB, Lim M, DeWeese TL, Drake CG. Radiation and checkpoint blockade immunotherapy: radiosensitisation and potential mechanisms of synergy. Lancet Oncol. 2015;16(13):e498-e509. doi:10.1016/S1470-2045(15)00007-8

[5].Chiang CL, Chiu KW, Lee FA, Kong FS, Chan AC. Combined Stereotactic Body Radiotherapy and Immunotherapy Versus Transarterial Chemoembolization in Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Propensity Score Matching Analysis. Front Oncol. 2021;11:798832. Published 2021 Dec 7. doi:10.3389/fonc.2021.798832

[6].Chiang CL, Chiu KWH, Chan KSK, et al. Sequential transarterial chemoembolisation and stereotactic body radiotherapy followed by immunotherapy as conversion therapy for patients with locally advanced, unresectable hepatocellular carcinoma (START-FIT): a single-arm, phase 2 trial [published online ahead of print, 2022 Dec 15]. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;S2468-1253(22)00339-9. doi:10.1016/S2468-1253(22)00339-9