Cell：揭示G蛋白偶联受体介导的β-arrestin激活机制

在美国食品药品管理局（FDA）批准的所有药物中，大约有三分之一的药物靶向一个大型的生物分子家族，即所谓的G蛋白偶联受体（GPCR），GPCR的职责是触发细胞对胞外刺激的反应。人体中存在800多种不同的GPCR，并在无数种疾病的病理和治疗中发挥作用，包括癌症、2型糖尿病、肥胖、睡眠障碍、精神分裂症和抑郁。

如今，来自多个研究机构的研究人员对GPCR的作用机制有了新的认识，这是朝着开发具有较少副作用的改良药物迈出的一步。相关研究结果于2022年4月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“GPCR-mediated β-arrestin activation deconvoluted with single-molecule precision”。

论文共同通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院精神病学实验治疗学教授Jonathan A. Javitch博士说，“靶向GPCR的药物被用来治疗医学上的一系列疾病---心脏病、肺病、睡眠和神经精神疾病，而且GPCR也负责嗅觉、味觉和视觉。”

但像许多治疗方法一样，靶向GPCR的药物往往有副作用，其中的一些副作用可能是严重的。例如，靶向一组称为阿片受体（opioid receptor）的GPCR的药物对治疗疼痛非常有效，但也有危险的副作用，如呼吸困难和便秘。目前，这些化合物在靶向缓解疼痛的信号通路的同时也会激活呼吸道信号通路和肠道信号通路。

论文共同第一作者、哥伦比亚大学精神病学系临床神经生物学助理教授Wesley B. Asher博士说，“在我们的研究中，我们使用的方法使我们能够以前所未有的细节探究药物刺激的GPCR如何激活蛋白β-arrestin，β-arrestin既参与终止一些信号，又参与调解其他信号。我们的最终目标是能够开发出信号通路特异性的化合物。”

这项研究涉及使用一种称为单分子荧光共振能量转移（smFRET）成像的前沿技术。该技术由论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院的Scott C. Blanchard博士推进，以无与伦比的细节捕捉单个蛋白系统内的运动。由于该方法能实时可视化观察单个蛋白的结构变化，它能提供将样本中大量蛋白平均化的传统方法无法获得的新见解。

利用smFRET技术，这些作者决定探测β肾上腺素能受体---一种与生物学的许多不同领域广泛相关的典型GPCR。药物或内源性激素与细胞外膜上的β-肾上腺素能受体或其他GCPR结合，导致细胞内部出现信号，这些信号是由G蛋白的激活介导的。但是另一种类型的蛋白---β-arrestin---的结合终止了这种信号传导，并能激活其他想要或不想要的下游途径。

通过观察β-arrestin被β肾上腺素能受体激活的过程，这些作者发现了关于β-arrestin如何与β肾上腺素能受体相互作用并被它激活的新细节，这些过程需要解除这两种蛋白的自我抑制。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.042。

这些发现最终可能有助于确定改进的药物，以便它们通过调节β-arrestin与β肾上腺素能受体的结合和/或激活来影响特定途径而不是其他途径。

这些研究结果还支持“条形码假说（barcode hypothesis）”，即受体内不同的磷酸化模式或“条形码”可导致不同的β-arrestin激活模式，这反过来又决定了下游的信号传导结果。

这些作者希望，更好地理解受体“条形码”和β-arrestin激活之间的关系，可以为如何靶向特定的下游途径而不是其他途径，提供重要的新见解。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Wesley B. Asher et al. GPCR-mediated β-arrestin activation deconvoluted with single-molecule precision. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.042.

2. Scientists Illuminate Mechanism of Common Drug Target
https://www.cuimc.columbia.edu/news/scientists-illuminate-mechanism-common-drug-target