海南大学研究者揭示了HN-001具有治疗代谢相关性脂肪肝的发展的潜力
来源：生物谷原创 2024-02-19 14:08
本研究数据集中表明，HN-001通过减少肝脏脂肪变性、脂肪毒性、肝脏损伤、炎症和肝脏纤维化来减轻MAFLD。
代谢性脂肪性肝病(MAFLD)是一种以脂质在肝脏过度异位蓄积为主的慢性肝病，被认为是代谢综合征的肝脏表现。它包括从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列组织学特征，与肝细胞的气球和损伤、炎症和/或胶原沉积和纤维化进展有关，并最终导致肝硬变和肝细胞癌。
目前，MAFLD被认为是最常见的肝病，它已经超过了乙肝病毒感染的受影响人群的规模，达到了流行病的规模。然而，缺乏理想的药物和日益增长的需求强调了开发抗MAFLD候选药物的重要性。
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.08.032
近日，来自海南大学的研究者们在Acta Pharmaceutica Sinica B杂志上发表了题为“Identification of a natural PLA2 inhibitor from the marine fungus Aspergillus sp. c1 for MAFLD”。
treatment that suppressed lipotoxicity by inhibiting the IRE-1a/XBP-1s axis and JNK signaling”的文章，该研究揭示了从海洋真菌曲霉c1中筛选出一种天然PLA2抑制剂用于MAFLD治疗，该药物通过抑制IRE-1a/XBP-1s轴和JNK信号通路来抑制脂毒性。
脂毒性是启动和加重肝脏损伤的关键因素，并参与代谢相关脂肪肝(MAFLD)的发展。然而，关于脂毒性抑制剂的报道很少。在本研究中，研究者从海洋真菌曲霉中鉴定出一种天然的抗脂毒性候选菌株HN-001.C1。
HN-001剂量和时间依赖地逆转棕榈酸(PA)诱导的肝细胞死亡。这种保护与IRE-1a介导的XBP-1剪接抑制有关，从而导致XBP-1S核转位和转录调控的抑制。XBP-1S基因敲除可减轻XBP-1S基因敲除后肝细胞的脂毒性，而HN-001对XBP-1S基因敲除肝细胞的脂毒性无明显改善作用。
值得注意的是，内质网应激和脂毒性的改善与PLA2有关。HN-001和PLA2抑制剂MAFP均可抑制PLA2活性，降低溶血磷脂酰胆碱(LPC)水平，从而减轻脂毒性。相反，过表达PLA2导致脂毒性加重，削弱了HN-001的抗脂毒性作用。此外，HN-001治疗抑制了下游促凋亡的JNK通路。体内慢性给药HN-001(Ip)。
可减轻小鼠的所有MAFLD症状，包括肝脏脂肪变性、肝脏损伤、炎症和纤维化。这些作用与PLA2/ire-1a/XBP-1s轴和JNK信号抑制有关。这些数据表明，HN-001具有治疗MAFLD的潜力，因为它抑制了脂毒性，并为开发抗MAFLD候选药物提供了天然的结构基础。
HN-001对小鼠MAFLD的保护机制
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2023.08.032
总体而言，本研究数据集中表明，HN-001通过减少肝脏脂肪变性、脂肪毒性、肝脏损伤、炎症和肝脏纤维化来减轻MAFLD。这些疗效符合潜在的MAFLD/NASH新药的推荐标准。分子作用模式包括抑制脂毒性，这与NASH的发病机制相一致。这些有益的作用是通过抑制IRE-1a/XBP-1S轴和JNK途径推动的。（生物谷 Bioon.com）
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