Br J Pharmacol: TRPM8标志着结直肠癌患者的不良预后

结直肠癌(CRC)是导致男性和女性癌症相关死亡的主要原因之一，在全球范围内造成巨大的健康负担。由于人口老龄化以及久坐不动的生活方式、吸烟、肥胖和慢性炎症性疾病等既定危险因素的增加，结直肠癌的总发病率和患病率正在上升。据估计，到2035年，死于结肠癌的总人数将增加60%。

散发性结直肠癌的发展主要通过一个多步骤的过程，涉及一系列累积了10到15年的遗传、形态和组织学改变。在疾病的转移期之前，结直肠癌的发展主要是无症状的。由于早期诊断的结直肠癌患者的5年生存率明显高于晚期患者(分别约为60%和10%)，因此迫切需要提高人群对预防治疗的敏感性，并寻找新的有助于早期诊断的预后标志物。此外，人类肿瘤细胞在分子异质性和可塑性方面的多样性，对当前的研究和个性化精确医学提出了新的挑战。发现结直肠癌特有的新靶点可能更有利于治疗。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36168728/

近日，来自那不勒斯菲里德里克第二大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“TRPM8 marks poor prognosis in colorectal cancer patients and its pharmacological targeting reduces tumor growth in mice by inhibiting Wnt/-catenin signalling”的文章，该研究数据提供了有价值的见解，建议将TRPM8作为预后标志物，对结直肠癌患者的生存具有负面预测价值。动物实验表明TRPM8参与结肠癌的病理生理过程及其作为结直肠癌药物靶点的可能性。

瞬时受体潜能蛋白8(TRPM8)是一种冷敏性阳离子通道蛋白，属于色氨酸离子通道超家族。在本研究中，研究者揭示了TRPM8的分子机制及其在结直肠癌(CRC)中的临床意义。分析TRPM8的表达及其与结直肠癌患者生存率的关系。为了找出与TRPM8高表达相关的关键途径和基因，对结直肠癌患者进行了KEGG途径富集化分析。使用TRPM8-/-小鼠在散发性和结肠炎相关性结肠癌模型中评估了TRPM8的功能作用。在人结直肠癌细胞来源的异种移植瘤中，评价了WS12对TRPM8的药理靶向性。

TRPM8在结肠原发肿瘤和CD326+肿瘤细胞中高表达。TRPM8高表达与结直肠癌患者生存率降低、Wnt-Frizzled型信号过度激活和腺瘤性结肠息肉病(APC)表达下调有关。在散发性和结肠炎相关的结肠癌模型中，TRPM8的缺失或药物脱敏都通过抑制致癌的Wnt/β-catenin信号来减少肿瘤的发展。

TRPM8药物阻断通过减少Wnt信号调节因子的转录以及β-连环蛋白及其靶癌基因c-Myc和Cyclin D-1的激活来减少结直肠癌移植瘤小鼠的肿瘤生长。

TRPM8基因缺失减少偶氮甲烷(AOM)诱导的散发性结肠肿瘤

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36168728/

本研究首次报道，在结肠癌标本中TRPM8的高表达预示着CRC患者的低生存率，并且TRPM8的异常表达在从CRC患者的大块肿瘤中分离的肿瘤细胞中特异性地检测到。研究者还提供了TRPM8基因缺失保护小鼠免受化学诱导的散发性和结肠炎相关性结肠癌的证据，表明它在肿瘤的启动和生长中起关键作用。

最后，研究者展示了TRPM8的药理脱敏降低了化学诱导的结肠癌以及crc -异种移植小鼠的肿瘤进展，其机制涉及Wnt/β-catenin途径。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ester Pagano et al. TRPM8 indicates poor prognosis in colorectal cancer patients and its pharmacological targeting reduces tumour growth in mice by inhibiting Wnt/β-catenin signalling. Br J Pharmacol. 2022 Sep 27. doi: 10.1111/bph.15960.