Nature系列综述：胞葬作用的概念与成药机会

每天大约有2000 - 3000亿个细胞在人体内死亡、周转，细胞死亡有多种形式，在稳态条件下，主要通过caspase依赖的凋亡（apoptosis）过程。尽管凋亡细胞经常大量产生，但在体内组织中很难观察到。这是因为细胞死亡耦联胞葬（efferocytosis）过程——即吞噬细胞高效吞噬、清除凋亡细胞的过程 [1]。胞葬对于人体维持正常稳态平衡十分关键。

影响胞葬的因素有吞噬细胞与凋亡细胞的比例、吞噬细胞的性质(专业或非专业)、死亡细胞的大小、特定空间位置的死亡率，以及促进胞葬的刺激性信号分子 [2]。胞葬是一个多步骤的生理过程，加强这些步骤中的任何一个都可以促进胞葬，同时抑制组织炎症。以下将简述关键的信号分子和针对该步骤的治疗策略 [3]。

凋亡细胞释放多种“Find Me”信号。如核苷酸ATP、UTP，膜脂质LysoPC，趋化因子CX3CL1和新发现的特殊代谢物多胺等 [4]。这些可溶性因子具有双重作用：一是作为吞噬细胞向凋亡细胞迁移的吸引信号；二是调节吞噬细胞骨架，增强吞噬受体的表达和消化机制 [5]。另外，这些信号也促进吞噬细胞的再生和抗炎特性。随着质谱成像技术的快速发展，现在已经可以破译不同组织环境中每一种“Find Me”信号的相对重要性和丰度，这有助于了解将来如何“对症下药”。

目前，“体外光疗”（ECP）已被广泛用于促进器官移植。多种实验移植模型都表明，将供体凋亡细胞处理后输入受体，移植物的接受度显著提高 [6]，这可能与凋亡细胞释放的抗炎信号有关。因此，通过激活smell phase的相关通路，促进凋亡细胞释放可溶性介质，具有治疗炎症性疾病的应用前景（图1）。

吞噬细胞特异性识别凋亡细胞表面暴露的“Eat Me”信号 [7]，最典型的、进化保守的“吃我”信号是暴露在质膜外层上的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS），其他信号包括钙网蛋白、annexin 1、氧化低密度脂蛋白、血栓反应蛋白1结合位点和补体蛋白C1q或C3b结合位点

暴露在凋亡细胞表面的PS可通过受体直接或间接结合。直接结合的受体包括脑特异性血管生成抑制剂1 (BAI1)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体TIM1-TIM4和Stabilin 2，而酪氨酸激酶Tyro3/Axl/Mer受体通过一些可溶性桥接分子与PS间接结合。

凋亡细胞与吞噬细胞上受体的结合触发了复杂的细胞骨架重排，促进其形成吞噬体，然后与溶酶体融合，溶酶体内含有许多pH敏感的降解酶，从而促进凋亡细胞内容物的释放和生物分解。关键的胞葬下游信号通路涉及GTPase RAC1，它通过ELMO和DOCK蛋白被激活，以增强肌动蛋白的重构和吞噬杯的形成。

由于PS受体的普遍性，其可能成为多种病理过程的治疗靶点，临床试验中已有多种方法可以改变PS受体的活性或有效性。利用基因编辑技术（如CRISPR和AAV介导的基因传递）调节PS受体的表达有助于疾病模型的建立。PS受体信号的小分子抑制剂作为癌症治疗药物已进入临床试验的晚期。另外，在肿瘤和动脉粥样硬化疾病中，CD47——经典的“don't eat me”信号经常在清除凋亡细胞缺陷的细胞中过表达，而阻断CD47–SIRP1相互作用可以用于治疗（图2）。

本阶段对吞噬细胞获取碳水、蛋白质、核苷酸等营养物质至关重要。