Parkinson’s Disease：探索帕金森病中人类基因组肠道-微生物组的相互作用

复杂疾病的病因仍然是个谜，尽管几十年来对环境风险的流行病学研究和全基因组研究发现了每种疾病的数十个或数百个易感位点。作者假设微生物群是缺失的一环。遗传学研究表明，α-突触核蛋白(α-synuclein)是帕金森病(Parkinson‘s disease，PD)的关键病理蛋白，其过度表达可导致家族性PD，α-synuclein基因变异可增加特发性帕金森病的发病风险。

最近，人们发现帕金森病患者肠道菌群失调：发现3个菌群的丰度发生改变，其中一个菌群由条件致病菌组成。使用两个大型数据集，作者发现有证据表明帕金森病肠道中条件致病菌的过多受到α-突触核蛋白基因座宿主基因型的影响，并且负责调节α-突触核蛋白表达的变异体。该研究提出了肠道菌群在帕金森病发病机制中的作用、帕金森病易感基因的不完全外显性以及肠道内潜在的病理触发因素等可检验的假说。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41531-021-00218-2

帕金森氏病(PD)影响着全世界600多万人，在十年内翻了一番，而且随着世界人口老龄化，其患病率仍在迅速增加。帕金森病是一种进行性退行性疾病，影响大脑、周围神经系统和胃肠道，导致进行性、衰弱的运动障碍、胃肠和自主神经功能障碍、睡眠障碍和认知障碍。目前，还没有已知的预防、治疗或治疗方法来减缓疾病的发展。

像其他常见的迟发性疾病一样，PD具有由罕见突变引起的孟德尔形式，但绝大多数病例仍是特发性的。遗传和环境风险因素已经被确定，但没有一个单独或联合具有足够大的效应大小来完全概括疾病风险。引发帕金森病病理的诱因尚不清楚。

帕金森病与胃肠道和肠道微生物有联系。肠道微生物组是人类疾病中一个相对较新的和日益活跃的研究领域。对PD的研究一直发现，随着短链脂肪酸(SCFA)产生菌的减少，乳酸杆菌和双歧杆菌的富集，肠道微生物群发生改变。迄今为止，大多数研究的规模都不大，因此研究的大多是常见的微生物。作者最近报道了一项关于PD的全微生物群关联研究，使用了两个大数据集和内部复制，从而能够调查以前没有报道过的不常见分类群。

候选相互作用SNPs的遗传图谱

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41531-021-00218-2

帕金森病肠道中机会致病菌的过多令人感兴趣，因为这让人回想起海科·布拉克教授提出的假说，即在非家族形式的帕金森病中，疾病是由肠道中的未知病原体引发的，并传播到大脑。布拉克的假说是基于对人类大脑的死后病理研究，用α-突触核蛋白抗体进行染色。错误折叠的α-突触核蛋白是帕金森病的病理标志，已被发现在疾病早期形成于肠神经元，并在动物模型中被证明以类似朊病毒的方式从肠道扩散到大脑。

编码α-突触核蛋白的基因是SNCA。SNCA基因增殖导致α-突触核蛋白的急剧过表达，并导致孟德尔常染色体显性PD。SNCA区域的变异与特发性PD的风险相关，并且是与SNCA表达水平相关的表达数量性状位点(eQTL)。阿尔法-突触核蛋白表达增加在与帕金森病无关的感染中已被注意到。作者猜想如果机会性病原体参与疾病发病机制，SNCA区域的遗传变异与PD中肠道的生态失调之间可能存在相互作用。

综上所述，本研究是探索性的，也是假设生成的。在这个警示框架内，这项研究表明，疾病的遗传易感性和肠道微生物群中的生物失调并不是独立起作用的。相反，它建议肠道微生物群的改变应该被整合到基因-环境相互作用范式中，这一范式长期以来一直被怀疑是特发性疾病的原因，但尚未产生因果组合。结果还提出了PD相关遗传变异可能通过与微生物组相互作用而赋予易感性的假设；开辟了一个新领域，以寻找PD易感基因的不完全渗透性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zachary D Wallen et al. Exploring human-genome gut-microbiome interaction in Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. 2021 Aug 18;7(1):74. doi: 10.1038/s41531-021-00218-2.