Molecular Therapy Nucleic Acids: TGFB3-AS1通过抑制miR-144成熟和上调Rap1a促进巨噬细胞炎症

越来越多的证据证实，病理性血清同型半胱氨酸(Hcy)水平与心血管疾病的增加密切相关。高同型半胱氨酸血症(HHcy)可能与促炎细胞因子的产生增加有关。最近的研究表明，单核细胞来源的巨噬细胞是炎症过程中的关键细胞。然而，同型半胱氨酸如何诱导巨噬细胞的促炎效应的详细机制还没有很好地阐明。

非编码RNA是一组不编码蛋白质但可以在转录后水平调节基因表达的RNA。长非编码RNA(LncRNA)是长度超过200个核苷酸的非编码转录本。最近的证据表明，lncRNAs在调节多种生物学过程的功能方面发挥着重要作用，特别是在巨噬细胞等炎性细胞中。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.031.

LncRNAs是一类被广泛研究的生物分子，在各种组织和生物过程中已成为重要的调节因子。因此，它们可以作为诊断或治疗疾病的分子靶点。然而，它们在Hcys诱导的巨噬细胞炎症中的作用却知之甚少。本实验利用同型半胱氨酸处理的巨噬细胞来鉴定失控的lncRNAs，有助于揭示同型半胱氨酸诱导巨噬细胞炎症的机制。值得注意的是，同型半胱氨酸在体外和体内均能促进巨噬细胞TGFB3-AS1的表达。一些lncRNA已被证明参与炎症或炎症反应相关的生物学过程。

作为RAS癌基因家族的一员，Rap1a的异常表达对多种肿瘤细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭和转移起着至关重要的作用。此外，据报道，lncRNA NR-026690可以通过靶向RAP1a来调节慢性阻塞性肺疾病患者的炎症反应。

在本研究中，作者证明了在Hcy处理的巨噬细胞中，Rap1a与TGFB3-AS1相互作用。此外，作者还证实了Rap1a与TGFB3-AS1相互作用可以通过阻止蛋白酶体介导的降解来降低Rap1a泛素化水平的分子机制。

此外，作者还证实miR-144的异常表达参与了同型半胱氨酸处理的巨噬细胞和高蛋氨酸饮食CBS+/-小鼠外周血单核细胞的炎症反应。同型半胱氨酸作为一种含硫的内源性氨基酸，在蛋白质代谢的蛋氨酸循环中产生，参与了单核/巨噬细胞氧化还原平衡的维持、单核细胞趋化蛋白-1的分泌以及多种炎性细胞因子的产生。

接下来，作者探讨了TGFB3-AS1和miR-144调控Rap1a表达的机制。通过TGFB3-AS1的过表达或敲除发现TGFB3-AS1负向调控miR-144的表达。此外，lncRNAs的内含子超保守区通常与转录调控和DNA结合有关，提示它们可能作为miRNAs的调节因子。

TGFB3-AS1通过抑制miR-144成熟和上调Rap1a促进同型半胱氨酸诱导的巨噬细胞炎症

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.10.031

综上所述，作者的研究揭示了一种新的机制，即TGFB3AS1通过抑制miR-144的成熟，从而上调其靶基因rap1a的表达，从而促进炎症反应，从而激活wnt/b-catenin信号通路，并参与hhcy诱导的单核巨噬细胞的促炎反应。提示抑制TGFB3-AS1可能是治疗同型半胱氨酸所致炎症的一种潜在的治疗策略。（生物谷 Bioon. com）

参考文献

Hui Zhang et al. TGFB3-AS1 promotes Hcy-induced inflammation of macrophages via inhibiting the maturity of miR-144 and upregulating Rap1a. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Nov 3; 26:1318-1335. doi: 10.1016/j.omtn.2021.10.031.