PNAS：揭示高血压促进血管重塑并导致动脉粥样硬化机制

高血压（hypertension）是一种非常常见的疾病，可以由体育活动、压力或某些疾病引起。不幸的是，持续的高血压会通过一种称为“血管重塑（vascular remodeling）”的过程导致血管平滑肌细胞（构成血管壁的细胞）的结构发生持久的变化。如果不加控制，这种结构调整会使动脉壁变硬，从而失去适当调整其自身大小的能力。这反过来会导致动脉粥样硬化并增加脑血管疾病的风险。

高血压为什么以及如何引发血管重塑并不完全清楚。科学家们已发现作为一种杀死外来物的白细胞，巨噬细胞参与了这种转变。具体来说，巨噬细胞从血管外积聚在血管壁内，引起慢性炎症。然而，协调这一过程的基本机制仍然未知。

在此背景下，来自日本和加拿大的研究人员在一项新的研究中探究了血管平滑肌细胞中的一种称为“兴奋-转录（excitation–transcription, E-T）耦合”的机制。通过从细胞到整个有机体的实验，他们揭开了这些细胞中E-T耦合背后的奥秘，成功地将E-T耦合机制与血管重塑联系起来。相关研究结果发表在2022年4月19日的PNAS期刊上，论文标题为“A molecular complex of Ca_v1.2/CaMKK2/CaMK1a in caveolae is responsible for vascular remodeling via excitation–transcription coupling”。这项研究由日本名古屋市立大学的Yoshiaki Suzuki、Hisao Yamamura和Yuji Imaizumi以及加拿大卡尔加里大学的Gerald W. Zamponi和Wayne R. Giles领导。

已知多种类型的细胞都会进行E-T耦合。例如，在神经元中，以钙离子的形式通过钙通道进入这种细胞的兴奋激活了某些转录因子和酶。这些反过来又会触发多种基因的转录。与此同时，尽管在高血压下钙离子流入后，血管平滑肌细胞中也发生E-T耦合，但是人们对它是如何发生的，哪些基因被触发，以及它在我们身体中发挥的作用了解不多。

这些作者试图通过关注小窝（caveolae）---类似于细胞膜上广泛存在的凹陷的小结构---来回答这些问题。通过对单个细胞、细胞培养物和活体小鼠的详细实验，他们发现存在于小窝中的一种特定的蛋白复合物在血管平滑肌细胞的E-T耦合中起着关键作用。

他们证实这种称为Ca_v1.2/CaMKK2/CaMK1a的蛋白复合物是在小窝内形成的，当受到某些刺激（比如高血压）时，CaMKK2和CaMK1a都被通过Ca_v1.2进入的钙离子直接激活。此外，他们发现这种蛋白复合物激活了一种信号通路，使一种叫做CREB的转录因子磷酸化，最终导致多个基因的转录增加。

高血压引起的钙离子通过小窝内的Ca_v1.2流入血管平滑肌细胞，激活了一条导致炎症和血管重塑的通路。这又会导致动脉硬化。CaMKK2蛋白是阻止这一过程的潜在药物靶标。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1126/sciadv.abm1444。

通过详细研究E-T耦合所促进的基因，并观察它们在遭受阻断或放大时的影响，这些作者有了一些重要的发现。首先，其中的一些基因与趋化性（chemotaxis）有关，趋化性指的是某些刺激触发和引导细胞运动的现象。这有助于解释巨噬细胞从血管外积聚在血管壁上。

此外，这些基因促进了动脉“内侧”层的重塑，而血管平滑肌细胞居住在那里，通过收缩和扩张控制血流。Suzuki 博士解释道，“综合来看，我们的结果解释了高血压在血管平滑肌细胞中引起的E-T耦合如何能够调节巨噬细胞迁移和随后的炎症，从而改变血管结构。”

这些研究结果对抗高血压药物有重要意义。首先，它们解释了为什么像尼卡地平（nicardipine）--一种典型的钙通道阻断剂---这样的药物，能防止血管重塑和动脉粥样硬化的进展。这不仅填补了医学上的一个重要知识空白，而且还提出了几个用于治疗或预防血管重塑的潜在药物靶标，如Ca_v1.2/CaMKK2/CaMK1a复合物的组分。

Suzuki博士说，“仅在日本就有约4000万人患有高血压，他们面临着中风、终末期肾衰竭和血管性痴呆的高风险。因此，了解动脉粥样硬化背后的机制对于减少脑血管疾病的发病率、进展和复发以及延长健康预期寿命非常重要。我们希望这一新信息能在不久的将来为高血压和动脉粥样硬化带来更好的治疗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Yoshiaki Suzuki et al. A molecular complex of Cav1.2/CaMKK2/CaMK1a in caveolae is responsible for vascular remodeling via excitation–transcription coupling. PNAS, 2022, doi:10.1126/sciadv.abm1444.

2. Understanding arteriosclerosis: How blood vessels restructure under pressure
https://medicalxpress.com/news/2022-04-arteriosclerosis-blood-vessels-pressure.html