重庆医科大学的研究者们揭示了烟草毒素通过铁死亡诱发骨质疏松

吸烟是世界上最常见的不健康行为之一，已被证实是骨质疏松症进展的独立风险因素。骨组织在生命的各个阶段都会经历不间断的重塑，这取决于成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介介导的骨骼吸收所调节的平衡骨转换。

烟草毒素进入并积聚在人体内，干扰了这一动态平衡过程，导致成骨细胞成骨减少和/或破骨细胞吸收增强，最终导致骨质疏松症，其特征是骨量减少、骨结构恶化和骨脆性增加。然而，烟草毒素导致骨转换失衡的具体分子机制尚不清楚，为吸烟者寻找有效的干预措施以防止骨破坏并解决相关的临床问题是至关重要和紧迫的。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102922      

近日，来自重庆医科大学的研究者们在Redox Biol.杂志上发表了题为“Tobacco toxins induce osteoporosis through ferroptosis”的文章，本研究创新性地揭示了吸烟引起相关骨质疏松症（SROP）的关键机制，并为未来预防和治疗吸烟相关的骨稳态失衡提供了一条可能的途径。

骨髓间充质干细胞（BMSCs）可以分化为成骨细胞并调节破骨细胞的功能，在维持骨代谢的动态平衡方面发挥着至关重要的作用。重要的是，受损的骨髓基质干细胞会导致骨质疏松。经常暴露于香烟烟雾提取物（CSE）可诱导细胞内活性氧（ROS）积累，导致骨髓基质干细胞衰老、凋亡和耗竭，并导致细胞内离子代谢紊乱，如钙内流减少、铁复合物生成和锌溢出等。特别是，铁是调节生物体氧化还原化学和体内平衡的重要微量元素，而最佳的铁水平对于平衡骨骼内平衡至关重要，因为铁的过载或缺乏与骨骼衰弱有关。

该研究显示，吸烟者股骨颈骨密度（BMD）值显著低于非吸烟者，同时香烟烟雾提取物（CSE）暴露导致大鼠BMD显著降低和大鼠BMSCs（rBMSCs）功能障碍。转录组学分析和表型实验表明，在CSE处理的rBMSC中，铁死亡被显著激活。细胞内积累的活性氧激活AMPK信号，进一步促进ncoa4介导的铁蛋白选择性自噬过程，增加脂质过氧化沉积，最终导致rBMSCs铁凋亡。重要的是，体内使用铁中毒和铁蛋白吞噬抑制剂可显著减轻cse暴露大鼠的BMD损失。

CSE处理的rBMSCs中铁蛋白自噬的激活过程的机制图。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102922          

综上所述，rBMSCs中由铁蛋白自噬调节的铁稳态失衡在SROP的发病机制中发挥了关键作用。ROS和LIP的积累导致脂质过氧化，随后引发rBMSCs的铁死亡，这一过程被证明是由AMPK介导的，依赖于ncoa4调节的铁蛋白自噬。此研究为CSE诱导的rBMSCs细胞毒性提供了重要线索，为靶向脱铁性SROP的发病机制提供了新的见解，并为吸烟者骨质疏松症的预防和治疗提供了潜在价值。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zheng Jing et al. Tobacco toxins induce osteoporosis through ferroptosis. Redox Biol. 2023 Oct 4:67:102922. doi: 10.1016/j.redox.2023.102922.