Nature子刊：做免疫细胞好难，太拼“老”得快！科学家找到新方法，有望助其“重获新生”

在对抗各类疾病的过程中，人体内的T细胞可谓贡献巨大。通常情况下， 急性感染和疫苗接种后，初始T细胞被抗原、共刺激和炎症激活，以指数方式增殖向效应 T 细胞和记忆 T 细胞分化。其中，记忆性CD8 T细胞（TMEM）可以长期存活，在没有抗原的情况下可以通过稳态细胞因子、IL-7和IL-15进行自我更新，并在再次感染时，产生强大的次级效应T细胞（TEFF）应答。

然而，在癌症和慢性病毒感染中，长期暴露抗原使得CD8 T 细胞受到持续刺激，精疲力竭的 T 细胞逐渐失去效应功能，记忆T细胞特征也开始缺失，这不仅导致了抑制性受体（IRs）的高表达，还改变了T细胞的表观遗传与代谢方式，此过程被称为“T细胞耗竭”。这一现象会让患有癌症和慢性疾病的病人产生免疫功能障碍，一旦出现病症复发，便无力应对。

如今，科学界对“T细胞耗竭”过程与运作机制有了更加清晰的认知，但仍有很多悬而未决的问题，比如，这些被“耗尽”的T细胞（TEX）的转录与表观遗传程序是否会随着慢性病的解决而发生改变？同时，应该如何逆转这一耗竭过程？

近日，宾夕法尼亚大学研究团队在 Nature Immunology 发布关于T细胞耗竭的最新研究，题目为“Epigenetic scarring of exhausted T cells hinders memory differentiation upon eliminating chronic antigenic stimulation”。研究指出，TEX是成熟CD8 T细胞的一种独特状态或分化分支，在去除慢性抗原暴露后，仅有一小部分TEX能够存活并重新恢复微小的TMEM表型和转录特征，这意味着，这些“恢复性”TEX（REC-TEX）在很大程度上仍然保留了TEX的表观遗传特性，在再次激发感染时，REC-TEX依然高度受损，无法为人体提供应有的免疫保护。

这项研究使用了典型的“T细胞耗竭”小鼠模型——慢性淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒感染（LCMV）模型进行了研究。首先，研究人员在小鼠模型中使用过继转移方法来剖析TEX的机制和分化，他们在感染了4周的LCMV小鼠脾脏中分离出了CD8-TEX细胞，并转移到无感染受体的小鼠体内，同时，将相同数量的抗原特异性TMEM细胞转移到匹配的受体小鼠中。

试验结果显示，转移到无感染小鼠体内的TEX表现出混合的TEX和TMEM特征，这表明一些TEX在缺乏抗原的情况下，会从“疲劳”中部分恢复，这些恢复了的TEX将被称为“恢复性”TEX（REC-TEX），然而，更值得注意的是，大多数REC-TEX在无感染小鼠体内并不能维持很好的免疫功能。

接着，研究人员试图研究REC-TEX是否也恢复了TMEM的一个关键功能特性，即在再次遇到同源抗原时启动有效回忆反应的能力。结果显示，与TEX相比，REC-TEX的细胞扩增稍强一些，但是，与TMEM相比，这些REC-TEX的扩增能力要低5倍以上，这表明REC-TEX中发生的任何恢复都无法完全恢复记忆T细胞功能。同时，尽管在REC-TEX衍生的次级TEFF上PD-1快速上调，但在再感染期间，阻断PD-1通路仅提供适度的益处，绝对细胞数量并没有增加。这表明，REC-TEX产生的次级TEFF在表型和功能上均受到损害，缺乏免疫力。

随后，研究人员通过进行转座酶可及染色质高通量测序研究了REC-TEX的表观遗传状态。经过对开放染色质区域（open chromatin region，OCR）的比较，结果显示，REC-TEX和TEX之间的差异OCR数量比REC-TEX和TMEM之间的差异OCR数量低约1个数量级（分别为182和1586个OCR）。此外，当REC-TEX与TMEM相比时，在666个OCR中，526个OCR（79%）在TEX中比TMEM更容易获得，这表明REC-TEX与TMEM OCR图谱之间的大部分差异是来自TEX的残余开放染色质特征或衰竭的“疤痕”。

而且，这些“疤痕”也将影响REC-TEX的转录回路，尽管研究表明，REC-TEX的转录和蛋白质表达模式向TMEM样模式转变，但由OCR检测的反馈来看，REC-TEX的潜在细胞特性以及未来潜在功能将仍然保持TEX模式。同时，REC-TEX的效应器基因可及性模式相对不灵活，也可能会限制效应器程序在再次感染时的重新参与。因此，在综合了转录和表观遗传学的分析后，研究人员指出，消除抗原刺激后，TEX功能的不完全恢复主要是由于缺乏表观遗传可塑性和未能重新获得允许核心转录TMEM和TEFF回路的表观遗传图谱。

总的来说，该项研究强调了更全面理解TEX表观遗传可塑性的必要性，也指出了在慢性病治愈后提高免疫力的机会。将免疫疗法与表观遗传疗法相结合，以提高持续免疫记忆的质量和持久性，将是未来一个有趣的研究方向。此外，这些发现将为如何评估和提升慢性感染和癌症治愈后CD8 T细胞持久免疫的形成提供了见解。(生物谷Bioon.com）