《神经病学》：首次发现！中老年人嗅觉越好，脑萎缩越少，认知功能下降越慢

嗅觉是最古老的感官，随着人类的进化，虽然嗅觉功能的重要性有所下降（对于其他动物来说嗅觉仍是其生存的重要感官），但其仍能对我们的情绪、食欲起到相当大的影响[1]。随着年龄的增加，如身体的其他机能一般，人的嗅觉功能也是逐渐走下坡路的[2]。

此外，科学家们还发现，嗅觉功能障碍与今后认知功能的下降也具有一定的联系。事实上，嗅觉减退往往是神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）最早出现的症状之一[3]。

虽然衰老和神经退行性疾病导致嗅觉下降的原因可能有所不同，但大脑的局部萎缩在其中均起到一定作用。现有的研究显示，无论是认知功能正常的老年人群，还是认知功能障碍的老年人群，嗅觉功能的下降均与颞叶中部分脑区（如海马、海马体旁回、内嗅皮层和杏仁核）体积减小有关[4, 5]。然而，目前相关的研究均为横断面研究，缺少对嗅觉功能与认知功能及脑体积纵向变化之间关联的研究。

近日，来自美国国家老龄化研究所Qu Tian团队在《神经病学》杂志发表重磅研究[6]，该团队通过对巴尔的摩老龄化纵向研究队列数据进行分析，探究了嗅觉功能与脑体积和神经认知功能变化之间的纵向关联。

研究结果显示，具有更好嗅觉功能的老年人，其内嗅皮层、海马以及额叶、颞叶其他脑区的脑萎缩更缓慢，且记忆力等神经认知功能下降也更为缓慢。而将那些认知功能障碍的患者数据去除后，这种关联则部分被削弱，这表明嗅觉功能与脑体积和神经认知功能之间的纵向关联在认知功能障碍患者中更为明显。

本研究的数据来自于巴尔的摩老龄化纵向研究（BLSA）[7]，参与者的嗅觉功能采用Sniffin’ Sticks[8]辨别测试进行评估。该测试通过让参与者辨别嗅棒所发出的气味来自4个选项中的哪一个来测试嗅觉功能，并进行16次选择，得分（0-16）越高表示嗅觉功能越好。

共有567位年龄在50岁或以上的参与者（58%女性，42%男性）拥有嗅觉测试结果和脑部MRI横断面数据（即同一时间点做了嗅觉测试和脑部MRI），其中420人还具有平均3.7年的回顾性脑部MRI检查结果，280人具有平均1.2年的前瞻性脑部MRI检查结果（回顾性和前瞻性是以嗅觉测试为基线时间点判断）。

同时，共有754人（56%女性，44%男性）具有嗅觉测试结果和神经认知功能测试结果横断面数据，其中630 人还具有平均6.6年的回顾性神经认知功能测试结果，280人具有平均1.5年的前瞻性神经认知功能测试结果。

根据参与者的神经认知功能测试结果，其可被分为认知功能正常、认知功能受损和痴呆。总的来说，认知功能受损和痴呆的参与者气味辨别测试得分比认知功能正常的参与者更低（P<0.05）。

参与者的基本资料

研究人员首先分析了嗅觉功能与脑体积之间的关系，结果显示，较高的气味辨别测试得分与部分额叶（眶额叶、脑岛）、颞叶（颞中回、颞下回、内嗅皮质、杏仁核、海马）和其他区域（丘脑、后扣带回、胼胝体、枕叶白质）的体积在横断面上呈正相关，排除认知受损或痴呆出现及之后的数据后，这些横断面数据上的关联大多数仍然具有统计学意义。

将基线与回顾性脑MRI测得的脑体积相比，较高的气味辨别测试得分与脑室体积更缓慢的增加，以及部分额叶（额中回、眶额叶、岛叶、中央前回）、颞叶（颞中回、颞上回、颞下回、内嗅皮质、海马旁回、杏仁核、梭状回、海马）和丘脑的体积萎缩更缓慢相关。排除认知受损或痴呆出现及之后的数据后，一些回顾性的纵向关联减弱，而嗅觉与脑室体积和部分颞叶（内嗅皮质、海马旁回、杏仁核）、丘脑体积的纵向关联仍然显著。

嗅觉与回顾性脑体积纵向变化的关联

对于前瞻性脑MRI数据，较高的气味辨别测试得分与辅助运动区、内嗅皮质、海马和颞叶白质萎缩更缓慢相关，在排除认知受损或痴呆出现及之后的数据后，这些前瞻性纵向关联仍然显著。

横断面、前瞻性和回顾性研究中嗅觉与各脑区体积之间的关系

紧接着，研究人员分析了嗅觉功能与神经认知功能之间的关系。在横断面分析中，除了卡片旋转测试（视觉空间能力），较高的气味辨别测试得分与其他所有的神经认知功能成绩呈正相关，且排除认知障碍或痴呆出现及之后的数据后，这种关联仍然显著。

通过对回顾性神经认知功能的数据进行分析，研究人员同样发现较高的气味辨别测试得分与精神状态（简明精神状态量表[MMSE]）、记忆力（加州言语学习测验[CVLT]：即时回忆、长延迟自由回忆）、语言（波士顿命名测验）、注意力 (连线测验A部分[TMT-A])、处理速度（数字符号转换测验[DSST]）和动手灵活性（优势和非优势手钉板测试）能力下降更缓慢相关。排除认知障碍或痴呆出现及之后的数据后，嗅觉功能与CVLT即时回忆、TMT-A和非优势手钉板测试成绩的纵向关联仍然显著。

嗅觉与回顾性神经认知功能纵向变化的关联

最后，研究人员分析了嗅觉功能与前瞻性神经认知功能纵向变化的关联，发现较高的气味辨别测试得分与较慢的注意力（TMT-A）下降速度明显相关，并且这种关联在排除认知障碍或痴呆出现及之后的数据后仍然显著。

横断面、前瞻性和回顾性研究中嗅觉与神经认知功能之间的关系

总的来说，本研究首次评估了老年人群中嗅觉功能与脑体积及神经认知功能之间纵向变化的关联，并证实了嗅觉功能的下降与部分脑区的萎缩及认知功能的下降存在纵向关联，且这种关联在认知功能障碍人群中更为显著。

然而，该项研究无法回答嗅觉功能下降是否先于认知变化，以及这些关联是否是由脑萎缩介导的问题，因此未来还需要更长时间随访的纵向研究来回答这些问题。

参考文献

1. Majid A: Human Olfaction at the Intersection of Language, Culture, and Biology. Trends Cogn Sci 2021, 25(2):111-123.

2. Attems J, Walker L, Jellinger KA: Olfaction and Aging: A Mini-Review. Gerontology 2015, 61(6):485-490.

3. Windon MJ, Kim SJ, Oh ES, Lin SY: Predictive value of olfactory impairment for cognitive decline among cognitively normal adults. Laryngoscope 2020, 130(4):840-847.

4. Dintica CS, Marseglia A, Rizzuto D, Wang R, Seubert J, Arfanakis K, Bennett DA, Xu W: Impaired olfaction is associated with cognitive decline and neurodegeneration in the brain. Neurology 2019, 92(7):e700-e709.

5. Vassilaki M, Christianson TJ, Mielke MM, Geda YE, Kremers WK, Machulda MM, Knopman DS, Petersen RC, Lowe VJ, Jack CR, Jr. et al: Neuroimaging biomarkers and impaired olfaction in cognitively normal individuals. Ann Neurol 2017, 81(6):871-882.

6. Tian Q, An Y, Kitner Triolo MH, Davatzikos C, Studenski SA, Ferrucci L, Resnick SM: Associations of Olfaction With Longitudinal Trajectories of Brain Volumes and Neuropsychological Function in Older Adults. Neurology 2022.

7. Shock NW GR, Andres R, et al.: Normal human aging: The Baltimore Longitudinal Study of Aging. Washington, DC: US Government Printing Office 1984.

8. Hummel T, Sekinger B, Wolf SR, Pauli E, Kobal G: 'Sniffin' sticks': olfactory performance assessed by the combined testing of odor identification, odor discrimination and olfactory threshold. Chem Senses 1997, 22(1):39-52.