Nature子刊: mettl3介导的m6A RNA甲基化促进自然杀伤细胞的抗肿瘤免疫

自然杀伤细胞(NK)在抗肿瘤免疫中发挥关键作用，但其功能如何被转录修饰调节尚不清楚。在这里，作者报告了肿瘤浸润性 NK 细胞中 m6A writer METTL3 的表达降低，以及 METTL3 的蛋白质表达水平与 NK 细胞中的效应分子之间呈正相关。

Mettl3在NK细胞中的缺失改变了NK细胞的稳态，抑制了NK细胞在肿瘤微环境中的浸润和功能，导致小鼠肿瘤的发展加速，生存时间缩短。编码 SHP-2 的基因经过 m6A 修饰，在 METTL3 缺陷的 NK 细胞中其蛋白表达降低。 SHP-2 活性降低使 NK 细胞对 IL-15 反应迟钝，这与 METTL3 缺陷 NK 细胞中 AKT 和 MAPK 信号通路的抑制激活有关。这些结果表明，m6A甲基化保护了NK细胞的稳态和肿瘤免疫监测功能。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25803-0

自然杀伤细胞(NK)作为天然免疫系统的核心组成部分，在肿瘤监测中发挥着重要作用。与适应性淋巴细胞不同，NK细胞的激活是由来自种系编码的激活和抑制受体信号的整合决定的。NK细胞激活后，通过释放含穿孔素和颗粒酶的溶解颗粒杀死目标恶性细胞，并分泌具有强抗肿瘤活性的细胞因子。同时，NK细胞还可以通过死亡配体介导细胞毒性，诱导靶细胞凋亡。

NK细胞的效应功能受可溶性分子的调控。其中，白细胞介素(IL)-15是一种关键的细胞因子，通过IL-15受体(IL- 15r)复合物控制NK细胞的生存、增殖和激活。IL- 15r复合物由α、β (CD122)和共同γ (γc, CD132)链组成。IL- 15Rα在许多细胞中广泛表达，并以高亲和力与IL-15结合形成一个异源二聚体，在IL- 15r β-γc表达的细胞中呈现反式的IL-15。IL-15Rβ-γc的参与可诱导JAK1/3-STAT5、Ras-MAPK-ERK、PI3K-AKT-mTOR通路的激活，从而对NK细胞生物学产生不同的影响。然而，人们对IL-15R下游信号通路的调控尚不完全清楚。

近年来，n6 -甲基腺苷(m6A)修饰因其在真核生物中的广泛应用和重要性而备受关注。与 m6A 修改相关的三个独立组件： writers 、 erasers 和 reader。虽然metttl3和metttl14都包含甲基转移酶结构域;但研究表明，metttl3是催化活性亚基，metttl14是rna结合平台。m6A修饰调控mRNA的剪接、翻译和稳定性，从而影响细胞的分化、增殖和凋亡。

研究表明，m6A甲基化参与先天免疫细胞介导的抗病毒免疫，并已成为环状rna的标记物，用于自我避免维甲酸诱导基因-1的激活。对于适应性免疫，研究表明 m6A 甲基化支持 CD4+ T 细胞的增殖和分化，并控制 T 调节细胞的免疫抑制功能。m6A甲基化还通过m6A阅读蛋白YTH结构域家族蛋白1 (YTHDC1)阻碍树突状细胞的交叉呈现能力，从而抑制CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应。矛盾的是，mettl3介导的m6A甲基化促进了树突状细胞的激活和启动T细胞的能力。尽管m6A甲基化在免疫系统中的作用已被越来越多地认识到，但它对NK细胞的影响直到最近才开始被认识到。然而，目前尚不清楚 m6A writer和上游环境因素在 NK 细胞中调节 m6A 甲基化的功能。

METTL3与NK细胞效应功能呈正相关

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25803-0

NK细胞作为天然免疫系统中重要的抗肿瘤效应体，在肿瘤免疫治疗中具有重要的应用前景。然而，复杂的TME会阻碍NK细胞介导的肿瘤有效控制。为了更好地了解TME中NK细胞的特征，作者分析了来自肝癌(HCC)患者肿瘤浸润或肿瘤边缘NK细胞，或来自正常肝组织的NK细胞的微阵列数据。作者发现许多NK细胞效应功能相关基因在肿瘤浸润的NK细胞中下调。

总之，该研究报告了METTL3介导的m6A甲基化通过保留完整的IL-15依赖的信号通路在调节NK细胞稳态和抗肿瘤免疫中的重要性。这些发现为基于NK细胞或ME的不同癌症类型提供了见解。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hao Song et al. METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells. Nat Commun 2021 Sep 17;12(1):5522. doi: 10.1038/s41467-021-25803-0.