Science：新研究表明小分子泛KRAS降解剂有望治疗之前难以治疗的癌症

在一项新的研究中，来自邓迪大学靶向蛋白降解中心和勃林格殷格翰公司的研究人员开发出一种突破性的小分子药物——“蛋白降解剂（protein degrader）”。相关研究结果发表在2024年9月20日的Science期刊上，论文标题为“Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders”。

KRAS是癌症中最容易发生突变的基因，在 17%-25% 的癌症中都会发生突变，影响着全球数百万患者。它在肿瘤生长中起着至关重要的作用，因为它是推动肿瘤细胞不受控制地增殖的重要因素。

靶向KRAS 功能是癌症药物研发的主要重点。然而，目前已获批准的治疗方法只能解决众多 KRAS 基因突变中的一种，即G12C，这使得一半以上受 KRAS 驱动的癌症患者无法选择靶向治疗。

由邓迪大学靶向蛋白降解中心的Alessio Ciulli 教授实验室和勃林格殷格翰公司的多学科团队开发的分子 ACBI3 是基于一类名为蛋白水解靶向嵌合体（PRoteolysis TArgeting Chimeras, PROTAC）的小分子。ACBI3 已被证明能够快速消除 17 种最常见的 KRAS 突变体中的 13 种，并且具有很高的效力和选择性。

ACBI3 降解 KRAS 比使用 KRAS 小分子抑制剂更有效，并能在小鼠模型中诱导有效的肿瘤消退，从而验证了 KRAS 降解是一种新型治疗概念。

Ciulli 教授说，“能与勃林格殷格翰公司合作，为众多有需要的癌症患者探索一条新的治疗途径，令人激动。”

勃林格殷格翰公司维也纳药物发现部负责人 Peter Ettmayer 博士说，“通过与与我们有着共同愿景和创新动力的外部合作伙伴以及像 Ciulli 教授这样的科学领军人物（PROTAC和分子粘合剂领域的世界先驱之一）携手合作，我们可以探索新型治疗途径的全部潜力。”

PROTAC代表了一类新的候选药物，它们有潜力通过降解癌症靶点来解决以前被认为“药物无法靶向”的癌症靶点。

PROTAC由含有两个尖端分叉的小分子组成。一个尖端分叉与靶致病蛋白结合。另一个尖端分叉则招募一种名为 E3 连接酶的蛋白，其中E3 连接酶是细胞天然处理系统（泛素-蛋白酶体）的一部分。一旦靠近，E3连接酶就会标记靶蛋白，将靶蛋白标记为“过期”，这样它就会被泛素-蛋白酶体迅速降解。

发现 ACBI3

为了找到这种化合物，由勃林格殷格翰公司的Johannes Popow、Christiane Kofink和Andreas Gollner以及邓迪大学的William Farnaby（共同第一作者）共同领导的研究团队开始通过合理设计针对 KRAS 突变的降解剂来直接靶向尽可能广泛的致癌KRAS突变，而不是试图抑制它们，后者是用于癌症靶点的最常用方法。

他们从一端连接 KRAS，另一端连接 E3 连接酶 von Hippel-Lindau（VHL）蛋白的高质量小分子 “尖端分叉”开始，发现了第一种化合物，这种化合物很有希望将这两种蛋白紧密 “粘”在一起，这种功能通常被称为“分子胶水（molecular glue）”。这为他们的进一步研究提供了一个极具吸引力的起点。

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adm8684

研究团队成功地将 KRAS、PROTAC 和 VHL 三种成分共晶体化。利用 X 射线晶体学，他们可以直观地看到这种复合物的原子细节结构，帮助他们了解这种小分子化合物是如何将这两种蛋白招募在一起的。基于这种理解，他们能够一步步、合理而有针对性地改进这种化合物，提高其降解活性。

与全球科学界携手合作

重要的是，勃林格殷格翰公司计划通过它的opnMe 门户网站向科学界免费提供 KRAS 降解剂化合物 ACBI3，而不附加任何条件，这将促进未来对这一重要靶点的研究。

Ettmayer博士补充说，“与广大研究界分享这一工具，将使科学家们能够研究降解一种关键的致癌蛋白的后果和潜力，最终目标是改变癌症患者的生活。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Johannes Popow al. Targeting cancer with small-molecule pan-KRAS degraders. Science, 2024, doi:10.1126/science.adm8684.