Nature 子刊: DAP5/eIF3d交替mRNA翻译机制促进人调节性T细胞分化和免疫抑制

调节性T细胞(Treg细胞)抑制效应性T细胞，维持免疫系统的动态平衡。周围部位的Treg细胞成熟需要抑制蛋白激酶mTORC1和TGF-β-1(TGF-β)。虽然Treg细胞成熟需要蛋白质合成，但mTORC1抑制会下调它，使Treg细胞如何实现发育和免疫抑制活动所必需的mRNA翻译没有答案。

利用在培养中分化的人CD4+T细胞和全基因组转录和翻译图谱，作者报道了TGF-β在转录上重新编程初始T细胞以表达Treg细胞分化和免疫抑制mRNA，而mTORC1抑制则削弱T细胞mRNA的翻译，但不影响TGF-β诱导的翻译。与规范的mTORC1/eIF4E/eIF4G翻译不同，Treg细胞mRNAs利用eIF4G同源DAP5和启动因子eIF3d，这是一种非规范的翻译机制，需要由Treg细胞mRNA 5‘非编码区指导的eIF3d的帽依赖结合。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-27087-w

T细胞约占CD4+T淋巴细胞的5%，对活化的免疫细胞具有抗增殖作用。它们通过接触依赖和独立的机制发挥作用，从而维持免疫系统的动态平衡，抑制外周的效应性T细胞，控制对外来抗原的过度反应，并预防自身免疫性疾病。

Treg细胞可分为三个亚群：胸腺来源的Treg细胞(tTreg细胞)，又称天然Treg细胞，外周来源的Treg细胞(pTreg细胞)和体外诱导的Treg细胞(iTreg细胞)3.tTreg细胞和pTreg细胞在动物体内自然存在，具有不同的功能。TTreg细胞主要参与抑制全身自身免疫，而pTreg细胞则抑制局部炎症反应。

抗原激活的初始CD4+T细胞分化为效应性T细胞或Treg细胞，部分受局部代谢参数和细胞因子的控制，尽管谱系表现出相当大的表型可塑性。MTOR复合物1(MTORC1)的抑制作用是产生和扩增Treg细胞所必需的，这是由维甲酸、短链脂肪酸、代谢应激或阻断mTORC1活性的药物抑制剂自然产生的。

MTOR是PI3K-Akt途径中的一种蛋白激酶，形成mTORC1和mTORC2两种复合物。MTORC1通过PI3K-AKT轴和MAPK通路被生长因子信号激活，并被低氧、低能量状态和营养水平降低等应激抑制。激活的mTORC1促进核糖体生物发生、mRNA翻译、DNA复制和修复，并抑制自噬。MTORC2由PI3K激活，调节肌动蛋白组织、细胞运动、Akt活性和其他激酶。

关于翻译调控在免疫细胞发育和功能中的作用，我们知之甚少。事实上，虽然只有一小部分哺乳动物mRNA实际参与翻译，特别是在细胞应激和发育细胞命运决定过程中，但全基因组翻译签名或翻译组的特征往往被忽视。

MTORC1部分通过4E-bps的磷酸化(失活)刺激翻译启动，4E-bps是帽结合蛋白eIF4E的负调控因子。抑制mTORC1导致4E-BPs的低磷酸化(激活)，然后结合和隔离eIF4E，阻止它们与帽依赖的预启动复合物的相互作用，从而阻止核糖体向mRNAs募集。

MTORC1抑制和TGF-β治疗选择性促进规范Treg细胞mRNAs翻译

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-27087-w

在这里，作者发现，在激活的人类CD4+初始T细胞中，mTORC1 mRNA翻译下调，与TGF-β转录重编程相结合，介导了强免疫抑制Treg细胞的发展。转录学和翻译学的比较研究表明，决定Treg细胞命运的mRNAs在翻译上具有特权，可以利用另一种帽依赖的mRNA翻译机制，该机制不依赖于mTORC1/eIF4E，由DAP5/eIF3d复合体指导，对于人类iTreg细胞从未承诺的CD4+T细胞发育是必不可少的。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Viviana Volta et al. A DAP5/eIF3d alternate mRNA translation mechanism promotes differentiation and immune suppression by human regulatory T cells. Nat Commun. 2021 Nov 30;12(1):6979. doi: 10.1038/s41467-021-27087-w.