Nat Commun：RNA编辑蛋白ADAR1或能保护癌细胞中的端粒并支持其失控增殖！

2021年3月17日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自美国费城威斯达研究所等机构的科学家们通过识别出了一种负责RNA编辑的特殊蛋白ADAR1的一种新功能，研究者发现，ADAR1p110亚型能欧调节染色体末端基因组的稳定性，同时其也是癌细胞持续增殖所需要的；相关研究结果揭示了ADAR1的另一种致癌功能，并阐明了其作为癌症治疗靶点的潜力。

研究者Kazuko Nishikura是最早在哺乳动物细胞中发现ADAR1的科学家，他描述了RNA编辑的过程以及其在细胞中所扮演的多种角色。与改变一个书面单词中的一个或多个字母类似，RNA编辑允许细胞对RNA分子中的单个核苷酸进行离散修改，这一过程就会影响RNA的代谢以及其被翻译成为蛋白质的方式，同时还会对机体神经核发育障碍，以及抗肿瘤免疫力产生一定的影响。

图片来源：The Wistar Institute

ADAR1蛋白由两种形式，即ADAR1p150和ADAR1p110，前者位于细胞质中，其在RNA编辑中的作用目前已经被科学家们广泛研究，而ADAR1p110亚型的功能目前研究人员尚不清楚。研究者Nishikura说道，我们在细胞核中刚发现，ADAR1p110能监督一种与ADAR1p150类似的机制，而ADAR1p150则是一种为人所熟知的细胞质突变体，但在这种情况下，编辑过程能够针对在染色体末端形成的称之为R环的特殊核酸结构。通过这一功能，ADAR1p110似乎会对癌细胞的增殖变得至关重要。

R环是在基因转录过程中形成的，而新合成的RNA并没有与模板DNA链分析，而是附着在模板DNA链上，从而就能形成稳定的DNA/RNA杂交体；尽管这些结构在某些情况下对于转录调节非常有利，但R环的积累会诱发DNA损伤、染色体重排和基因组不稳定性，并与神经性疾病和癌症发生直接相关。研究者Nishikura及其同事发现，ADAR1p110能通过编辑参与该结构形成的DNA和RNA链以及促进RNA链被RNase H2酶类所降解的方式，来帮助细胞解析R环，并抑制其发生积累。

值得注意的是，研究者发现，ADAR1p110的剔除会导致染色体末端R环结构的积累，这就表明，ADAR1p110作用于端粒端区域形成的R环，且能有效维持端粒的稳定性。端粒能作为细胞的一种内部时钟，告诉正常细胞何时停止增殖。这就好像鞋带前端的塑料涂层一样，端粒在每次细胞分裂时都能保护染色体末端的遗传物质免于流失，而其逐渐缩短最终会诱发细胞生长停止或细胞死亡。

癌细胞则能绕过这一机制化身不死之身，研究者发现，ADAR1p110的剔除会导致癌细胞中端粒DNA的广泛损伤，并能抑制癌细胞发生增殖。最后研究者Nishikura说道，最近有研究人员提出，ADAR1抑制剂或能通过干扰某些细胞质中ADAR1p150的功能来增强肿瘤对癌症免疫疗法的反应；基于研究者阐明细胞核ADAR1p110在维持癌细胞中端粒稳定性中所扮演的关键角色，他们预测，ADAR1抑制剂或能通过干预两种不同且又独立的致癌ADAR1的功能，有望成为非常有效的抗癌疗法或药物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Shiromoto, Y., Sakurai, M., Minakuchi, M. et al. ADAR1 RNA editing enzyme regulates R-loop formation and genome stability at telomeres in cancer cells. Nat Commun 12, 1654 (2021). doi：10.1038/s41467-021-21921-x