Redox Biol：发生支架内再狭窄的2型糖尿病患者高度依赖线粒体脂肪酸氧化

来源：生物谷原创 2024-04-30 15:14

本研究通过确定FA氧化和线粒体呼吸与血小板分泌相关的关键参数，证实了线粒体生物能量学和血小板活化在心血管疾病中密切相关。

支架内再狭窄(ISR)被定义为冠状动脉支架置入部位的管腔再狭窄，是目前经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的主要局限性。2型糖尿病(T2DM)作为PCI术后不良结局的一个重要指标，越来越多地与ISR加速相关。流行病学证明，2型糖尿病患者的ISR风险显著增加。血小板功能障碍是T2DM的典型标志，它通过诱导血管炎症、平滑肌细胞异常迁移以及随之而来的内膜增生，特别是通过血小板分泌颗粒释放生物活性物质，在ISR的发病机制中起着重要作用。

循环血小板暴露于内皮下基质是支架诱导的动脉损伤后立即发生的再狭窄病变形成的早期事件，必然引发血小板的过度活化。静止血小板向激活状态的转变需要大量的化学能，其中大部分来自线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)。生理上，葡萄糖是血小板为线粒体OXPHOS供能的代谢底物。而在糖尿病条件下，葡萄糖的可用性是有限的，可能会相应地改变对脂肪酸(FAs)和谷氨酰胺等替代燃料的利用，以维持线粒体ATP的产生。

线粒体燃料依赖性的这些变化对血小板代谢功能至关重要，因为它们可能进一步影响呼吸活动和电子传递链(ETC)的氧化还原状，导致血小板生物能量学的致病性重连。然而，尽管对血小板的代谢可塑性有部分了解，但对于线粒体对某些底物的燃料偏好是否与血小板的特定功能反应有关，更重要的是，与T2DM患者的ISR进展有关，人们知之甚少。同样，尽管线粒体功能障碍已被认为是再狭窄过程的重要因素，但线粒体生物能量学(包括总体呼吸能力以及由特定ETC复合物驱动的呼吸)在ISR发展中的确切作用在很大程度上仍然未知。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103146

近日，来自郑州大学第一附属医院的研究者们在Redox Biol 杂志上发表了题为“Platelet bioenergetic profiling uncovers a metabolic pattern of high dependency on mitochondrial fatty acid oxidation in type 2 diabetic patients who developed in-stent restenosis”的文章，该研究表明在发生ISR的2型糖尿病患者中，血小板的最大呼吸能力和储备呼吸能力都严重受损，高度依赖脂肪酸氧化。

尽管血小板生物能量功能障碍在糖尿病大血管并发症发病早期就很明显，但2型糖尿病冠脉支架内再狭窄(ISR)患者的生物能量特征及其对血小板功能的影响尚不清楚。

在这里，研究者对28例伴有ISR的2型糖尿病患者与28例无ISR的2型糖尿病患者(非ISR)和28名健康个体进行了血小板生物能量分析，以表征其生物能量变化。一般来说，伴有ISR的2型糖尿病患者的血小板表现出一种特定的生物能量改变，其特征是高度依赖脂肪酸(FA)氧化，从而导致复合物III缺乏，导致线粒体呼吸减少，线粒体氧化剂产生增加，线粒体ATP生成效率低。这种生物能量功能障碍模式与α-颗粒和致密颗粒分泌密切相关，通过表面p选择素表达、ATP释放和血小板释放颗粒货物蛋白谱来测量。

发生ISR的2型糖尿病患者的血小板在静息状态和凝血酶激活状态下都高度依赖FA氧化

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103146

重要的是，通过将非ISR血小板暴露于其激动剂中，高度依赖FA氧化的离体繁殖模拟了ISR血小板中观察到的生物能量功能障碍和血小板分泌增强，而FA氧化的药物抑制使ISR血小板的呼吸和氧化还原状态正常化，并减少了血小板分泌。此外，因果分析发现，高度依赖FA氧化与ISR血管造影严重程度增加之间存在强烈关联，这是由血小板分泌状态显著介导的。该发现首次揭示了ISR中生物能量功能障碍的模式，并增强了目前对糖尿病背景下高度依赖FA氧化与血小板异常的机制联系的理解。