Nature子刊：杨义豪等揭示癌症是如何转动干细胞命运的齿轮

在生命早期，每个干细胞都面临着一个决定命运的选择。例如，在皮肤发育过程中，表皮祖细胞要选择变成成熟的表皮细胞还是变成毛囊细胞，这种决定命运的开关是由转录因子SOX9控制的。如果表皮祖细胞表达SOX9，则发育为毛囊细胞，如果不表达SOX9则发育为表皮细胞。

但SOX9也有阴暗的一面，它与许多最致命的癌症有关，包括肺癌、皮肤癌、头颈癌和骨癌等。在皮肤中，一些异常的成年表皮干细胞后来也会开启SOX9表达，并不再关闭，从而启动了一个最终激活癌基因的过程。但这一过程是如何在分子水平上发生的，我们依然不十分清楚。

近日，洛克菲勒大学 Elaine Fuchs团队（杨义豪为第一作者）在 Nature Cell Biology 期刊发表了题为：The pioneer factor SOX9 competes for epigenetic factors to switch stem cell fates 的研究论文。

该研究证实了SOX9是一种先驱转录因子，它控制着遗传信息从DNA到mRNA的传递，这意味着它有能力打开封闭染色质并与其中沉默的基因结合，从而激活它们。

该研究发现，当SOX9结合并在胚胎表皮干细胞（EpdSC）中重新打开关键的毛囊增强子时，它同时从表皮基因增强子中招募共因子进行沉默。脱离正常调控后，持续的SOX9表达会激活癌基因转录调控因子，这些发现解释了在成体组织干细胞中，参与胚胎命运决定的先驱因子的持续再激活是如何以及为什么经常导致癌症。

论文通讯作者 Elaine Fuchs 表示，这一发现为癌症如何破坏干细胞精心调整的决策过程提供了新的见解，还阐明了新的SOX9激活的基因是潜在的治疗靶点。

人类的基因组是一本由约30亿碱基对组成的天书，但这并不是一本打开的书，而是像一个图书馆，里面有几十亿本书，但大部分都被上了锁——大多数遗传物质沉默地存在于DNA和组蛋白组成的封闭染色质（closed chromatin）中。封闭染色质中的基因难以被转录因子所接近。

但也有一些罕见的关键转录因子——先驱转录因子（pioneer factors），也叫先驱因子，它们具有窥探封闭染色质内部并识别其结合位点的超能力，然后，它们招募其他转录因子来帮助打开封闭染色质，并与核小体上的受体位点结合，重编程染色质并激活新的基因。

论文第一作者杨义豪博士表示，在疾病背景下，SOX9在成人表皮干细胞中被重新激活，但这个过程是如何一步步展开的还不得而知。体外重编程发生得非常快，在48小时内，在如此短的时间窗口内，很难对事件的顺序进行很好的解析。

为了找到答案，研究团队设计了含有SOX9拷贝的转基因小鼠，当这些小鼠被喂食含有强力霉素（诱导SOX9表达）的食物时，SOX9拷贝可以在成年表皮干细胞中被激活。在成体组织中，在胚胎发生时容易做出的选择被严格抑制，这样成体干细胞就能坚持自己的任务。

然而，释放SOX9被证明是一个强有力的影响因素，逐渐将表皮干细胞重编程到新的命运。杨义豪表示，仅通过表达这种单一的SOX9转录因子，就能够在第6周诱导基底细胞癌样结构。到第12周，开始看到类似人类基底细胞癌的病变。

同时，研究团队追踪了幕后发生的表观遗传过程。在前两周，SOX9关闭了表皮干细胞基因，它们开始逆转正常状态，开启毛囊干细胞基因。研究团队发现，为了实现这种命运转换，SOX9从活跃的表皮基因的增强子劫持影响表观遗传的共因子，并将其带到沉默的毛囊基因中。然后，利用利用这些共因子打开封闭染色质，以便启动其中的基因表达。

当SOX9不能被调节时，干细胞就无法长出毛发，而是继续增殖并激活几种新的转录因子，最终导致基底细胞癌状态。这种复杂的命运来回转换之所以成为可能，是因为SOX9是一个先驱因子，也只有先驱因子才有能力接近封闭染色质。

由于SOX9在许多最致命的癌症中过度活跃，研究团队的目标是寻找干预其在这些细胞增殖中的作用的方法。通过确定SOX9的相互作用蛋白及其靶基因在恶性肿瘤期间是如何变化的，有望发现这些癌症的新的药物靶点。