《细胞》子刊：健康肥胖和不健康肥胖的脂肪差异，竟然这么大！科学家建立首个人类皮下和内脏脂肪组织细胞图谱

上世纪50年代，有科学家提出，肥胖个体对糖尿病和动脉粥样硬化等疾病的易感性不同，这可能与体脂分布有关，这一发现在后来的研究中不断被证实，还衍生出了一个新的概念：代谢健康型肥胖。同样是肥胖，有的人就是没有2型糖尿病、高血压、血脂异常或者心血管疾病，这种代谢差异的机制一直让科学家们很感兴趣。

腹部肥胖被认为是代谢疾病的最强预测因素之一，这可以归因于脂肪组织功能障碍的程度。不同个体的脂肪组织具有异质性，脂肪组织本身又有一定的可塑性，其分泌特征的变化能够导致能量稳态失调、促进代谢疾病发展。

为了了解脂肪组织影响肥胖和代谢疾病的细胞特异性机制，瑞士苏黎世联邦理工学院和德国莱比锡大学医学中心的研究团队建立了首个人类皮下和内脏脂肪组织细胞图谱，展示了代谢健康型肥胖者（MHO）和代谢不健康型肥胖者（MUO）的差异。研究结果发表在《细胞·代谢》杂志上[1]。

他们寻找到了皮下和内脏脂肪组织中一些与代谢健康关系密切的细胞亚群，例如皮下脂肪组织中以NRCAM为标志物的炎症性皮下脂肪细胞在MUO中显著富集，而内脏组织中的间充质型间皮细胞在MHO中显著富集。

 研究人员招募了77名MHO和MUO，收集临床指标、皮下和内脏脂肪组织样本，进行单核RNA测序。与MUO相比，MHO具有相近的BMI、体脂、体重和腰围，但胰岛素敏感性标志物、血脂指标和肝功能指标都显著更好，而且MUO的内脏脂肪组织面积显著更大，皮下脂肪组织则没有。

二者的内脏脂肪组织的细胞组成显著不同，而皮下脂肪组织基本没有变化，最显著的变化是MHO内脏脂肪组织中间皮细胞的相对比例明显增加。此外，MHO中内脏脂肪细胞的比例高于MUO，表明脂肪细胞持续增生。在皮下脂肪组织方面，MHO的脂肪细胞和脂肪细胞祖细胞的相对丰度更高。

在性别层面上，尽管肥胖程度、腰围、血脂指标和HbA1c水平没有差异，但女性的胰岛素敏感性更高。MUO男性相比女性，皮下和内脏脂肪组织体积，以及体重显著更高。有趣的是，MUO女性的年龄显著大于MHO女性，这与绝经后女性不良脂肪组织分布和代谢疾病的发展相一致。

MHO和MUO中的女性和男性（F/M）的皮下（F）和内脏（G）脂肪体积

不过，尽管MUO女性和男性的脂肪组织细胞存在转录差异，但不健康的脂肪组织重塑引起的广泛的细胞组成变化是不受性别影响的。

脂肪细胞是对营养元素的初步反应细胞之一，脂肪细胞的代谢灵活性对于脂肪组织的功能至关重要。

研究人员根据脂肪细胞的异质性将脂肪细胞分为5个亚群，其中亚群1-3对应三种白色脂肪细胞，在内脏和皮下脂肪组织中是保守的，亚群4和5在内脏脂肪组织中，分别以成纤维细胞生长因子14（FGF14）和fms样酪氨酸激酶1（FLT1）为标志物，以焦点黏附和血管生成通路上调为特征；在皮下脂肪组织中，以早期生长反应1（EGR1）和神经元相关细胞黏附分子（NRCAM）为标志物，以炎症相关途径和细胞生长相关途径为特征。

内脏脂肪组织中的5个脂肪细胞亚群

传统观点认为间皮细胞是一种惰性细胞，主要负责在内脏隔层形成围绕脂肪组织的保护层，但是近年来的研究表明间皮细胞也存在很大的异质性，并且可能能够转变为间充质状态。

研究人员这次也发现，间皮细胞可以粗分为两个亚群，在都表达间皮细胞标志物KRT19的前提下，其中一个还表达BCHE，BCHE阳性间皮细胞显示出双基因表达特征，如参与间充质程序的基因CDON和BCHE，因此，研究人员将它们定义为间充质型间皮细胞。

与经典间皮细胞相比，MHO中间充质型间皮细胞的富集明显强于MUO，间充质型间皮细胞与代谢健康的几个指标都有更强的正相关关联。经典和间充质型间皮细胞可以再分为6个亚群，其中亚群6几乎不表达间皮细胞标志物，1/3/4为经典间皮细胞，2和5为间充质型间皮细胞。

只有特定的间皮细胞亚群与代谢健康具有关联，在MUO中，亚群4的比例显著升高，亚群6具有升高趋势。相比之下，在MHO中，亚群2和5的相对比例升高。此外，亚群2和5的许多标志基因，如BCHE、CDON、DPP4、WT1和ITLN1，也在MHO的间皮细胞中上调。

6个间皮细胞亚群及它们在MHO和MUO中的相对比例

由ITLN1编码的网膜素1是一种脂肪因子，以它为标志的亚群5仅在内脏脂肪组织中存在。与MUO相比，MHO血液样本中网膜素1水平显著升高，使其可能能够作为内脏脂肪组织功能的潜在标志物。

MHO和MUO 的间皮细胞组成显示出条件性分离，证实它们在不同健康状况下经历了重大转录变化。MUO的内脏脂肪组织间皮细胞中炎症通路上调，而在健康条件下，hedgehog信号通路和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）信号通路上调。这表明，在疾病条件下，间皮细胞可能会经历从间充质表型转变为炎症表型。

总而言之，这项研究强化了脂肪组织分布和功能与人类健康密切相关。基于此，未来的研究可以确定新的、细胞类型特异性的生物标志物来评估脂肪组织功能，从而为更多的针对表型定制的肥胖干预策略提供基础。