Nature 子刊：结核分枝杆菌利用自身的丙氨酸脱氢酶抑制宿主免疫
来源：生物谷原创 2024-05-25 12:45
抗菌肽(AMPs)是一种古老的细菌清除剂，在结核分枝杆菌感染的巨噬细胞中诱导作用很差，但其潜在机制尚不清楚。
在冠状病毒(新冠肺炎)大流行之前，结核病(TB)是单一传染病的主要死因，排在艾滋病毒/艾滋病之上。2022年，结核分枝杆菌感染估计造成1060万新增结核病病例和130万人死亡。结核分枝杆菌感染通常会触发宿主的先天和获得性免疫细胞来限制细菌的生长。然而，结核分枝杆菌对这些宿主防御策略的反应是通过进化毒力因子来对抗宿主的抗菌机制，并促进成功的细胞内感染。
抗菌肽(AMPs)，小阳离子和两亲性多肽，是宿主防御系统中古老的成员，对不同的病原体起作用。已有研究表明，AMPS的表达是由结核分枝杆菌诱导的，并有助于控制其感染。然而，与细胞外病原体铜绿假单胞菌和链球菌在巨噬细胞中强烈诱导AMP表达(20-40倍)不同，细胞内病原体结核分枝杆菌或禽分枝杆菌感染在骨髓来源的单核细胞(BMDM)或人类单核细胞系THP1中诱导极低水平的抗菌肽Hepsidin mRNA。
同样，结核分枝杆菌感染的体外实验表明，β-防御素仅在高感染倍数(MOI)时才在肺泡巨噬细胞中诱导，而在任何实验MOI下都不在血单核细胞中检测到。与此一致，已有研究表明，在结核肉芽肿中未检测到AMP。这表明，单核细胞或巨噬细胞中的致病分支杆菌对AMP的抑制可能还有一个额外的机制，这两种细胞既是结核杆菌的栖息地，也是对抗结核杆菌的第一道防线。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48588-4
近日，来自同济大学医学院的研究者们在Nature communications的杂志上发表了题为“Mycobacterium tuberculosis suppresses host antimicrobial peptides by dehydrogenating L-alanine”的文章，该研究揭示了结核分枝杆菌通过脱氢L-丙氨酸抑制宿主抗菌肽。
抗菌肽(AMPs)是一种古老的细菌清除剂，在结核分枝杆菌感染的巨噬细胞中诱导作用很差，但其潜在机制尚不清楚。在本研究中，研究者报道了L-丙氨酸与PRSS1相互作用，解冻了PRSS1对NF-κB通路激活的抑制作用，从而诱导了AMPs的表达，而分枝杆菌丙氨酸脱氢酶Rv2780则水解L-丙氨酸，降低巨噬细胞中L-丙氨酸的水平，从而抑制AMPS的表达，从而促进分枝杆菌的生存。
Rv2780是一个毒力因子
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在机制上，PRSS1与Tak1结合并干扰Tak1/TAB1复合体的形成，从而抑制Tak1介导的NF-κB通路的激活，而L丙氨酸与PRSS1的相互作用，阻断了PRSS1对Tak1/TAB1复合体形成的损伤，从而触发了NF-κB通路的激活，从而诱导了AMP的表达。此外，抗菌肽基因β-防御素4(Defb4)的缺失会削弱Rv2780在小鼠感染过程中的毒力。
L丙氨酸和Rv2780抑制剂GWP-042在体内均表现出良好的抑制结核分枝杆菌感染的活性。本研究发现了一个以前不被认识的机制，即结核分枝杆菌利用自己的丙氨酸脱氢酶抑制宿主免疫，并为开发针对结核分枝杆菌的有效免疫调节剂提供了相关的见解。
靶向L-丙氨酸途径增强抗结核免疫
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综上所述，研究者发现为宿主和病原体相互作用调节AMPS的表达提出了一个有趣的模型：首先，PRSS1作为负调控因子保持AMPS的表达处于静止状态，以避免不必要的副作用；作为对分枝杆菌感染的响应，L-丙氨酸被诱导去抑制PRSS1介导的抑制，从而触发AMPS的表达以清除细菌；然而，致病分支杆菌已经进化出一种丙氨酸脱氢酶，通过脱氢L-丙氨酸来抑制宿主AMPS。
考虑到AMP具有高效、广谱的杀菌活性，但耐药性有限，针对分枝杆菌毒力因子来增强宿主AMP可能为开发有效的免疫调节剂治疗结核病，特别是耐药结核病提供一个窗口。（生物谷 Bioon.com）
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