Redox biology：非酯化脂肪酸棕榈酸酯促进β-细胞氧化内质网应激和凋亡

2型糖尿病(T2DM)是一种日益严重的全球流行病，其特征是外周胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和β细胞的进行性破坏。许多研究表明血浆游离脂肪酸(FFAs)浓度升高，特别是棕榈酸酯(PA)对2型糖尿病患病率的影响。越来越多的证据表明，高循环浓度的PA通过诱导氧化和内质网(ER)应激导致β细胞凋亡，这两种机制密切相关。

内质网管腔为新生多肽中二硫键的正确形成提供了独特的环境，这对于维持蛋白质的结构和功能至关重要。这一过程主要由内质网氧化还原蛋白-1 (ERO-1)家族的二硫化物氧化酶促进，该家族由ERO-1α和ERO-1β两种异构体组成。在生成天然二硫键的过程中，ERO-1酶将电子从蛋白质二硫异构酶(PDI)传递到分子O₂，生成化学计量量的H₂O₂。通常在生理条件下，ero -1衍生的H₂O₂受到Luminal谷胱甘肽过氧化物酶8 (GPx8)和过氧化物还原酶4 (Prdx4)的保护，然而，胰腺β-细胞缺乏GPx8，只表达低水平的Prdx4，这使得它们特别容易积聚H₂O₂。特别是在内质网内，由于其有限的H₂O₂外排，大量的H₂O₂可以积累，从而影响内质网的蛋白质稳态。

事实上，新出现的证据表明，在pa介导的内质网Ca²⁺稳态失调和胰腺β细胞内质网应激诱导中，内质网腔中H₂O₂的积累是必需的。腹腔H₂O₂的特异性解毒可有效防止pa介导的暴发性内质网应激和β-细胞死亡然而，在β-细胞中PA存在的情况下，内质网中H₂O₂的来源仍然是未知的。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103170              

近日，来自德国汉诺威医学院临床生物化学研究所的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为“Non-esterified fatty acid palmitate facilitates oxidative endoplasmic reticulum stress and apoptosis of β-cells by upregulating ERO-1α expression”的文章，该研究表明非酯化脂肪酸棕榈酸酯通过上调ERO-1α表达促进β-细胞氧化内质网应激和凋亡。

脂肪组织来源的非酯化饱和长链脂肪酸棕榈酸酯(PA)对2型糖尿病β细胞死亡起决定性作用，部分原因是过氧化氢(H₂O₂)的过量产生。内质网(ER)作为氧化蛋白折叠的主要部位可能是H₂O₂的重要来源。ER- 1氧化还原蛋白-1 (ERO-1)同工酶，ERO-1α和ERO-1β，在ER内催化氧化蛋白折叠，每形成一个二硫键产生等量的H₂O₂。然而，在脂毒性条件下，ero -1衍生的H₂O₂是否构成细胞毒性腔内H₂O₂的潜在来源尚不清楚。

棕榈酸盐增加胰岛素分泌的INS-1E细胞中ERO-1α的表达，但不增加ERO-1β的表达

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103170

在本研究中，研究者证明了这两种ERO-1亚型都在胰腺β细胞中表达，但有趣的是，PA仅显著诱导ERO-1α。它的特异性缺失通过降低pa介导的ER腔和线粒体H₂O₂积累，抵消ER Ca²⁺稳态失调，减轻线粒体膜电位的降低和ATP含量的降低，显著减轻pa介导的ER氧化应激和随后的β细胞死亡。此外，消融ERO-1α可减轻PA诱导的内质网氧化还原环境的过度氧化。重要的是，在稳态条件下，ERO-1α的消融不影响胰岛素分泌能力、未折叠蛋白反应或内质网氧化还原稳态。ERO-1α衍生的H₂O₂参与pa介导的β细胞脂毒性，这一发现得到了ERO-1α过表达的证实，这表明ERO-1α在胰腺β细胞中具有促凋亡活性。总之，本研究结果强调了ero -1α-衍生的H₂O₂在脂毒性内质网应激和β细胞衰竭中的关键作用。

ERO-1α-ΚΟ减弱棕榈酸盐诱导的胰岛素分泌INS-1E细胞er -管腔和部分线粒体H₂O₂的形成

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综上所述，本研究结果表明，ERO-1α在pa诱导的β细胞毒性中起重要作用。它对胞间Ca²⁺稳态的影响使其成为细胞命运决定的重要调节剂。因此，在FFA浓度长期升高的情况下，调节ERO-1α活性有助于减轻β-细胞凋亡，这在T2DM条件下普遍存在。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Sarah Sharifi et al. Non-esterified fatty acid palmitate facilitates oxidative endoplasmic reticulum stress and apoptosis of β-cells by upregulating ERO-1α expression. Redox Biol. 2024 Apr 27:73:103170. doi: 10.1016/j.redox.2024.103170.