Cancer Res：ACSL4介导的膜磷脂重塑激活促进三阴性乳腺癌转移

作为女性最常见的癌症之一，乳腺癌在病理特征、疾病进展和治疗反应方面表现出显著的异质性。三阴性乳腺癌(TNBC)占所有乳腺癌病例的12-17%，其特征是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)。

TNBC患者的预后比其他亚型的患者差，因为他们的复发、转移率更高，治疗选择有限。因此，更好地了解TNBC的侵袭性和转移性对于寻找更好的治疗策略和确定分子靶点具有重要的临床意义。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38471082/

近日，来自重庆医科大学第一附属医院的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为“ACSL4-mediated membrane phospholipid remodeling induces integrin β1 activation to facilitate triple-negative breast cancer metastasis”的文章，该研究揭示了acsl4介导的膜磷脂重塑诱导整合素β1激活促进三阴性乳腺癌转移。

三阴性乳腺癌(TNBC)是最具侵袭性的乳腺癌亚型，预后差，转移倾向高。脂质代谢已成为其他类型肿瘤进展和转移的关键调节因子。TNBC脂质代谢特征的表征可以为TNBC转移的驱动因素提供重要的见解。

在本研究中，研究者发现与原发肿瘤相比，转移性TNBC肿瘤在磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)的sn-2位置含有更多的不饱和磷脂，特别是长链多不饱和脂肪酸。转移性TNBC肿瘤上调ACSL4, ACSL4是一种长链多不饱和酰基辅酶a合成酶，它驱动多不饱和脂肪酸优先结合到磷脂中，导致膜磷脂组成和性质的改变。

此外，acsl4介导的细胞膜磷脂重塑以cd47依赖的方式诱导脂筏定位和整合素β1的激活，从而导致下游局灶黏附激酶(FAK)磷酸化，促进转移。重要的是，ACSL4的药理抑制抑制了TNBC模型体内肿瘤的生长和转移，并增加了化疗敏感性。这些发现表明，acsl4介导的磷脂重塑能够促进TNBC转移，并且可以作为提高TNBC化疗疗效的潜在策略加以抑制。

机制总结图

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38471082/

总之，本研究表明，磷脂不饱和上调是转移性TNBC的一个关键特征。研究者发现ACSL4在体内和体外都是TNBC转移的驱动因素。在机制上，acsl4介导的磷脂重塑有助于脂筏中整合素β1和CD47的富集和相互作用，从而通过以CD47依赖的方式激活整合素β1/FAK信号通路，促进TNBC侵袭。靶向ACSL4增加TNBC对紫杉醇/顺铂的敏感性。这一发现可能促进选择性治疗策略的发展，以防止TNBC患者转移。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Yu xiang Qiu et al. ACSL4-mediated membrane phospholipid remodeling induces integrin β1 activation to facilitate triple-negative breast cancer metastasis. Cancer Res. 2024 Mar 12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-2491.