研究揭示Cds2调节线粒体磷脂含量和线粒体功能影响非酒精性肝炎NASH快速发生

非酒精性脂肪肝（NAFLD）包括一系列肝损伤，从单纯脂肪变性到非酒精性肝炎（NASH），后者可发展为肝硬化和肝癌（HCC）。目前，NAFLD缺乏有效的治疗药物。除非存在继发性饮食或化学肝毒性损伤，常用的遗传小鼠模型不会自发进展到肝纤维化、硬化和肝癌。因此，创造严重疾病表型（如纤维化和HCC）快速进展的遗传模型，对于理解该疾病的发病致病机制以及评估抗NASH和抗纤维化候选药物的治疗潜力巨大。

在磷脂合成途径中，磷脂酸（PA）可作为甘油三酯和磷脂酰肌醇（PI）的共同前体，其下游的代谢调控决定脂类代谢的流向。中国科学院遗传与发育生物学研究所黄勋实验室前期研究表明，胞嘧啶二脂酰甘油合成酶（CDP-DAG synthase，CDS）将磷脂酸（PA）从合成甘油三酯转到合成磷脂酰肌醇，调控脂类存贮过程向胰岛素信号通路介导的细胞生长过程的转化（Liu et al， PLoS Genetics， 2014）。黄勋实验室最新研究发现，小鼠CDS2水平在遗传或饮食诱导的NAFLD模型中下调。CDS2的肝脏特异性缺失引起NASH快速发生：五周龄小鼠即出现肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。机制上，CDS2在介导内质网-线粒体间脂类运输的线粒体相关膜（MAM）上有定位，且肝脏Cds2缺失会损害线粒体功能并降低线粒体磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酰乙醇胺（PE）水平。过表达线粒体PE合成酶PISD可减轻肝脏Cds2缺失小鼠的NASH样表型以及肝细胞中CDS2缺失引起的线粒体形态和功能异常。此外，饮食补充增强线粒体功能的PPARα激动剂也可减轻肝脏Cds2缺失小鼠线粒体缺陷，并改善NASH样表型。CDS2过表达可以防止高脂饮食引起的肝脂肪变性和肥胖。该研究为Cds2在维持线粒体形态、脂质组成和功能中的作用提供了证据，并提供了一个不需要二次饮食或化学肝毒性损伤的体内模型，为获得从脂肪变性到NASH和纤维化转变的机制研究提出了新见解（Xu et al.， Science Bulletin， In press）。研究工作得到科技部、国家自然科学基金的支持。(生物谷Bioon.com）