浙江大学研究者们揭示了来源于M2样巨噬细胞的细胞外囊泡以miR-709介导的方式减轻急性肺损伤

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)是一种由脓毒症、肺炎、创伤、误吸、急性胰腺炎等多种病因引起的临床综合征，以肺部炎症恶化、微血管通透性增高为特征。尽管肺保护性通气大大降低了死亡率，但目前还没有有效的药物治疗方法。因此，制定新的ALI/ARDS治疗策略至关重要。

ALI/ARDS的主要致病机制涉及过度炎症反应引发的炎症级联反应。特别是，炎症小体起着至关重要的作用，核苷酸结合低聚结构域，如受体蛋白3 (NLRP3)炎症小体是最重要的。NLRP3炎症小体包含NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和前caspase-1，其激活导致caspase-1依赖性成熟和释放几种促炎细胞因子，包括IL-1β和IL-18。大量研究发现NLRP3炎性小体过度激活与多种急慢性肺部疾病密切相关，包括呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、哮喘以及ALI/ARDS。因此，靶向NLRP3炎性体可能有效缓解ALI/ARDS。

巨噬细胞作为一种重要的先天免疫细胞，参与宿主防御病原体和组织稳态。尽管肺中存在几种类型的巨噬细胞，但肺泡巨噬细胞尤其丰富，在免疫反应中起着至关重要的作用。一般来说，巨噬细胞是异质免疫细胞，大致可分为m1样巨噬细胞(M1φ)和m2样巨噬细胞(M2φ)。

M1φ主要参与促炎过程，是许多细胞因子的主要来源，包括IL-6、TNF-α和IL-1β，这些细胞因子有助于感染后的组织损伤。相反，M2φ在急性肝功能衰竭、急性肾损伤、结肠炎和ALI小鼠模型中具有抗炎和组织修复作用，部分通过抑制NLRP3炎性体激活。然而，巨噬细胞定向细胞治疗在体内的实际应用面临一些限制。例如，巨噬细胞固有的高免疫原性限制了其来源的可用性，巨噬细胞分化的倾向阻碍了它们进入体内后维持稳定表型的能力。因此，需要更稳定、更方便、更安全的替代品。

图片来源：https://doi.org/10.1002/jev2.12437

近日，来自浙江大学医学院第二附属医院重症医学科的研究者们在J Extracell Vesicles杂志上发表了题为“Extracellular vesicles derived from M2-like macrophages alleviate acute lung injury in a miR-709-mediated manner”的文章，该研究表明，m2φ - ev在ALI/ARDS的发病机制中发挥保护作用，部分由miR-709介导，为评估疾病严重程度和治疗ALI/ARDS提供了一种潜在的策略。

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的特点是炎症反应不受控制，目前的治疗策略疗效有限。虽然m2样巨噬细胞(M2φ)及其细胞外囊泡(EVs)的保护作用在其他炎症性疾病中已被充分证明，但M2φ衍生的EVs (M2φ-EVs)在ALI/ARDS发病机制中的作用仍知之甚少。

lps诱导ALI小鼠模型中M2/ m1样肺泡巨噬细胞及其衍生ev的动态变化

图片来源：https://doi.org/10.1002/jev2.12437

本研究利用脂多糖诱导的ALI小鼠模型首次证明内源性m2样肺泡巨噬细胞来源的ev减少。然后，气管内灌注来自小鼠肺泡巨噬细胞系(MH-S)的外源性m2φ - ev，主要引起肺泡巨噬细胞的摄取，从而减轻肺部炎症和损伤。机制上，M2φ-EVs在体内外均能有效抑制肺泡巨噬细胞的焦亡，抑制过量细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β的释放，这与抑制NF-κB/NLRP3信号通路密切相关。

值得注意的是，miR-709在一定程度上介导了m2 - φ- ev的保护作用，miR-709在m2 - φ ev中的表达抑制减轻了其对小鼠脂多糖诱导的ALI的保护作用。此外，研究者发现来自支气管肺泡灌洗液的ev中miR-709的表达与ARDS患者疾病严重程度呈负相关，表明其可能作为ARDS严重程度的标志物。

m2φ - ev在ALI/ARDS中的潜在作用示意图

图片来源：https://doi.org/10.1002/jev2.12437  

综上所述，本研究数据表明，内源性m2样am - ev在lps诱导的ALI中下降，外源性m2 - φ ev主要通过miR-709的转移抑制NF-κB/NLRP3炎症小体轴来缓解ALI的发展，miR-709显示出作为评估ALI/ARDS严重程度的合适生物标志物的潜力。这些结果为通过靶向m2φ - ev来评估和治疗ALI/ARDS提供了有希望的策略。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Jie Yang et al. Extracellular vesicles derived from M2-like macrophages alleviate acute lung injury in a miR-709-mediated manner. J Extracell Vesicles. Q1医学-1区2024 Apr;13(4):e12437. doi: 10.1002/jev2.12437.