Nat Immunol & JCI：科学家有望利用辅助性T细胞来帮助治疗人类癌症

近日，两篇发表在国际杂志Nature Immunology和Journal of Clinical Investigation上的研究报告中，来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们有望利用辅助T细胞来帮助治疗人类机体的肿瘤。如今，研究人员正在寻找一组称之为“新抗原”（neoantigens）的独特突变，其能让机体免疫系统有效区分肿瘤细胞和正常细胞，研究人员旨在帮助宿主机体的免疫系统对新抗原产生反应并靶向摧毁肿瘤细胞。

如今这一领域的研究已经促使科学家们开发出了挽救生命的抗体疗法，比如免疫检查点抑制剂，其依赖于抗体来帮助免疫细胞杀灭肿瘤，但不幸的是，基于抗体的癌症免疫疗法并不是对所有患者都有效。于是研究人员就一直在寻找抗体之外的东西，他们深入研究了免疫系统CD4+辅助T细胞是如何帮助检测新抗原的。文章中，研究者Schoenberger及其同时揭示了如何利用CD4+ T细胞同时还增强CD8+ 杀伤性T细胞的抗癌潜能；事实上，研究人员展示了一种新型的疫苗设计策略，其能招募两种类型的T细胞来破坏较大的肿瘤。Schoenberger表示，治疗性癌症疫苗能发挥一定的作用，但它们应该利用CD4+ T细胞和CD8+ T细胞的自然协同作用。

正如研究人员指出的那样，CD4+ T细胞和CD8+ T细胞在抵御病毒和细菌时已经能协同发挥作用了，那么为何不能学习免疫系统保护我们的自然方式，并将其转化为抵御癌症的策略呢？发表在Nature Immunology杂志上的研究报告中，研究人员阐明了CD4+ T细胞在识别肿瘤细胞上的必要角色，这一策略依赖于一种创新性的方法来预测哪种肿瘤新抗原会诱发强大的CD4+ T细胞反应。

正如研究人员解释的那样，肿瘤细胞起源于机体的正常细胞，这意味着机体很难识别识别肿瘤细胞是危险的，而诸如病毒等其它威胁往往也会携带非常不像人类的肽类序列，在CD4+ T细胞的刺激下，称之为树突状细胞的免疫细胞就能捕获这些肽类序列，并将其展示给CD8+ T细胞，从而促使免疫系统进入红色警报状态，CD8+ T细胞能杀死肿瘤，但其需要与CD4+ T细胞协同作用才能有效完成这一任务。但肿瘤细胞与正常细胞之间共享着大多数肽类序列，因此免疫系统很难看到，为了解决这个问题，研究人员设计了一种计算工具来识别遗传突变和能作为新抗原的特殊肽类，从而就能有效区分肿瘤细胞和其邻近细胞了。

科学家有望利用辅助性T细胞来帮助治疗人类癌症。

图片来源：Journal of Clinical Investigation (2023). DOI:10.1172/JCI164258

发表在Nature Immunology杂志上的研究表明，能识别单一靶向突变的CD4+ T细胞通常会驱动一种多样化的CD8+ T细胞反应，从而清除较大的肿瘤，于是研究人员测试了能识别这些靶向突变亲和力的T细胞，即抗原受体与新抗原结合的强度到底有多大，研究结果表明，新抗原特异性的CD4+ T细胞能介导其在一系列亲和力上的作用。研究者Schoenberger说道，这是一项全新的发现，因为并没有人在T细胞受体水平上研究过新抗原特异性的CD4+细胞库。研究者还发现，当转移性的CD4+ T细胞被诱导发育成干细胞记忆样CD4+ T细胞时，最有效的反应就会发生，这种类型的T细胞就会被赋予长寿和产生强大效应细胞的能力，随着相关研究从实验室走向临床，这些研究发现也会在不久的未来转化为临床试验。

在第二项发表在Journal of Clinical Investigation杂志上的研究报告中，研究人员揭示了一种新型疫苗策略是如何诱导CD4+ T细胞和CD8+ T细胞相互协作来摧毁小鼠模型机体中的大型侵袭性肿瘤的。研究人员从一组侵袭性的鳞状细胞癌开始研究，其包含少量的突变，就好像人类癌症一样；研究人员识别出了270个突变，其能使这些肿瘤从正常细胞中脱颖而出，同时研究人员对其中39个突变进行了深入研究。最后他们将范围缩小到五种突变，其能被天然抗肿瘤的T细胞反应所识别，其中一些突变能被CD4+ T细胞所靶向作用，而另一些则被CD8+ T细胞所靶向作用；值得注意的是，只有CD4+ T细胞和CD8+ T细胞靶向作用的突变能诱发机体抵御肿瘤的保护性或治疗性反应。

最后研究者表示，这些新抗原必须在物理上与介导疗法相关联，只要疫苗能通过相同的抗原呈递细胞来激活CD4+ T细胞和CD8+ T细胞，我们就能促使大的肿瘤消失；展望未来，研究人员计划通过联合研究来分析是否这种类型的关联疫苗在人类患者中有效，他们希望未来的临床试验或能给患者尤其是侵袭性肿瘤患者的治疗带来希望。如果研究人员能将检查点阻滞疗法与个体化癌症疫苗相结合起来，那么或许就能大大增加因免疫检查点阻滞疗法获益的患者数量。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Brightman, S.E., Becker, A., Thota, R.R. et al. Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4⁺ T cells mediate CD8⁺ T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors. Nat Immunol 24, 1345–1357 (2023). doi：10.1038/s41590-023-01543-9

Joseph S. Dolina,Joey Lee,Spencer E. Brightman, et al. Linked CD4+/CD8+ T cell neoantigen vaccination overcomes immune checkpoint blockade resistance and enables tumor regression, Journal of Clinical Investigation (2023). DOI: 10.1172/JCI164258