Nature：经过改造后产生乳酸的益生菌有望治疗大脑自身免疫性疾病

当人体的免疫系统会攻击中枢神经系统中的细胞时就会在大脑中发生自身免疫。大脑自身免疫是包括多发性硬化症（MS）在内的多种疾病的核心。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员设计了一种益生菌来抑制大脑中的自身免疫。他们利用这些疾病的临床前模型证明了这种疗法的潜力，发现与标准疗法相比，这种技术提供了一种更精确的靶向大脑炎症的方法，同时减少了负面副作用。相关研究结果于2023年8月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells”。

论文通讯作者、布莱根妇女医院安-罗姆尼神经疾病中心的Francisco Quintana博士说，“经过改造的益生菌可能彻底改变我们治疗慢性疾病的方式。给送后，它在血液中的浓度会在初始剂量后达到峰值，但随后浓度会下降。然而，如果我们能利用活体微生物在体内生产药物，它们就能在需要时不断生产活性化合物，这对我们考虑需要持续治疗的终身疾病至关重要。”

大约 5%～8%的美国人患有自身免疫性疾病。尽管这些疾病普遍存在，但大多数疾病的治疗方案都很有限。影响大脑的自身免疫性疾病，如多发性硬化症，由于其发病部位，治疗起来尤其具有挑战性---由于血脑屏障（一种将大脑与循环系统隔开的保护机制）的存在，许多药物无法有效进入大脑。

为了寻找治疗自身免疫性疾病的新方法，这些作者对树突细胞（dendritic cell）---一种在胃肠道和大脑周围空间中大量存在的免疫细胞---进行了研究。这种免疫细胞有助于控制免疫系统的其他部分，但是科学家们在此之前还不知道它们在自身免疫性疾病中的作用。通过分析小鼠中枢神经系统中的树突细胞，他们确定了树突细胞用于阻止其他免疫细胞攻击身体的一种生化途径。

Quintana说，“我们发现的机制就像是免疫系统的制动器。在我们大多数人身上，它是被激活的，但在自身免疫性疾病患者身上，这个制动系统出现了问题，这意味着人体没有办法保护自己不受自身免疫系统的攻击。”

这些作者发现这种生化制动系统可以通过乳酸激活，其中乳酸是一种参与许多代谢过程的分子。他们随后通过基因工程改造益生菌，使得它们产生乳酸。

Quintana说，“益生菌并不是什么新鲜事物，我们都见过它们作为补充剂出售，并被当作一种促进健康的方式进行推销。通过利用合成生物学让益生菌产生与疾病相关的特定化合物，我们可以将益生菌的益处发挥到极致。”

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06409-6。

他们在患有与多发性硬化症十分相似的疾病的小鼠身上测试了他们的益生菌，结果发现，尽管这些益生菌生活在肠道中，但它们能够减轻这种疾病对大脑的影响。他们在小鼠的血液中没有发现它们，这表明他们观察到的效果是肠道细胞和大脑细胞之间生化信号传递的结果。

Quintana说，“近几十年来，我们已经了解到肠道微生物对中枢神经系统有重大影响。我们在这项研究中关注多发性硬化症的原因之一，就是要确定我们是否能利用这种影响来治疗大脑自身免疫性疾病。这些结果表明我们可以。”

虽然这项新的研究只考察了益生菌在小鼠体内的作用，但是这些作者乐观地认为，这种方法可能很容易地应用于临床，因为他们用来制造益生菌的菌株已经在人体中进行了测试。他们还在努力改进他们的方法，以治疗影响身体其他部位的自身免疫性疾病，特别是炎症性肠病等肠道疾病。

Quintana说，“利用活细胞作为体内药物来源的能力具有巨大的潜力来提供更加个性化和精确的疗法。如果这些生活在肠道中的微生物足以影响大脑中的炎症，我们相信我们也能在其他地方利用它们的力量。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Liliana M. Sanmarco et al. Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06409-6.