Nature：纤维状肌动蛋白作用于细胞核中的雄激素受体，促进男性性特征的呈现

在一项新的研究中，来自来自德国弗莱堡大学和基尔大学等研究机构的研究人员发现肌动蛋白作用于细胞核，部分负责男性性特征的呈现。相关研究结果于2023年3月27日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Formin-mediated nuclear actin at androgen receptors promotes transcription”。论文通讯作者为弗莱堡大学医学院的Robert Grosse教授和基尔大学医学院的Nadine Hornig博士。

类固醇激素属于性激素，如雌激素或睾酮，是重要的信号分子，负责控制女性和男性的表型性别分化。它们通过与受体分子结合而发挥作用，这些受体分子开启和关闭激素依赖性的基因的活性。这些作者指出，作为细胞骨架的组成部分，肌动蛋白在这一过程中起着关键作用。这一发现对于诊断医学疾病和研究类固醇激素在其中发挥重要作用的疾病和癌症具有重要意义。

这些新的研究结果显示作为细胞骨架的一种组成部分，纤维状肌动蛋白（filamentous actin, F-actin）与细胞核中的雄激素受体直接相互作用，并加强它的效果。雄激素受体调节性激素的信号，以促进男性性发育，但是也能促进前列腺癌进展。

作为关键指标的基因变化

这些作者在研究所谓的雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome, AIS）患者的细胞时，意识到了肌动蛋白和类固醇激素之间以前未知的联系。患有AIS的人携带男性XY染色体，但没有明显的男性性特征，甚至长得完全是女性。这通常是由于雄激素受体的变化，这意味着雄激素不能再起作用。然而，在AIS患者中，雄激素受体通常没有变化。

Hornig解释说，“我们想找出是什么基因变化导致这些患者患上AIS。因此，我们想进一步确定在性特征发育中起作用的分子。”为此，这些作者使用了一种筛选方法来研究AIS患者的细胞。在这个过程中，他们在两名患者身上发现了DAAM2基因的突变：该基因编码的DAAM2蛋白属于成蛋白（formins），控制肌动蛋白纤维的动态聚合和伸长。作为细胞骨架的一部分，肌动蛋白对细胞的稳定性和运动很重要，但也有调节功能。

高分辨率显微镜揭示了细胞核内的过程

这些作者使用高分辨率的三维SIM显微镜来研究DAAM2是否确实对性激素的作用很重要。这是一种精心设计的技术，可用于观察细胞内的分子运动。显微图片显示DAAM2和肌动蛋白与雄激素受体直接在细胞核内共定位。进一步的实验证明，这种共定位对控制基因活性很重要。

暴露在性激素二氢睾酮下的细胞的超高分辨率显微图像。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05981-1。

在强调了这些新发现的意义之后，Grosse说，“这是一种完全未知的作用模式，我们在这里成功地描述了一种非常重要的受体。”

这些作者假设，这种机制可能是广泛存在的，也会影响其他类固醇激素的效果。 Grosse解释说，“这可能在许多生理过程和疾病中起作用。看看它是否能促进开发新的治疗方法，将是令人兴奋的。”

对更多的AIS患者进行诊断成为可能

这一发现还为进一步研究性特征的发育提供了基础，并使更多的AIS患者能够得到明确的诊断。

Hornig说，“以前，尽管有明确的症状，但对雄激素不敏感但没有雄激素受体改变的患者并没有得到明确的诊断。如今，我们可以对那些DAAM2发生改变的患者做出明确的诊断。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Julian Knerr et al. Formin-mediated nuclear actin at androgen receptors promotes transcription. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05981-1.