Cell子刊：邵志敏/江一舟团队发现提高三阴性乳腺癌免疫治疗效果的新靶点

三阴性乳腺癌（TNBC）的定义是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）缺失或低表达。三阴性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌亚型，其特点是可手术患者（早期三阴性乳腺癌，I 至 III 期）的复发率更高、复发更早，以及不可手术患者（晚期三阴性乳腺癌，IV 期）的总生存期更短。

癌症免疫疗法在三阴性乳腺癌（TNBC）中的疗效有限，这是由于受到肿瘤微环境中复杂代谢相互作用的影响。

2025 年 9 月 23 日，复旦大学附属肿瘤医院江一舟教授、邵志敏教授团队（肖毅、徐颖、王晗为共同第一作者）在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：HEBP2-governed glutamine competition between tumor and macrophages dictates immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer 的研究论文。

该研究揭示了 HEBP2 调控的肿瘤细胞与巨噬细胞之间的谷氨酰胺竞争，决定了三阴性乳腺癌的免疫治疗效果，进而发现能够提高三阴性乳腺癌免疫治疗效果的新靶点——GSTP1。

在这项最新研究中，研究团队开发了一个单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）免疫治疗队列（N=27）和一个空间转录组学队列（N=88），以阐明与三阴性乳腺癌（TNBC）治疗效果相关的代谢交互作用。

研究团队证明了，血红素结合蛋白-2 高表达（HEBP2High）的肿瘤细胞（其特征为活跃的谷胱甘肽代谢）和 CCL3+ 巨噬细胞（其特征为氧化代谢）表明免疫治疗有效，并且在数量和空间上呈负相关。HEBP2 介导的这些细胞类型之间的谷氨酰胺对抗引发了这一现象。

从机制上来说，HEBP2 扰乱了转录因子 FOXA1 在细胞质中的相分离，促进其向细胞核转位，从而上调肿瘤细胞中谷胱甘肽 S-转移酶 P1（GSTP1）的表达和对谷氨酰胺的消耗。这种代谢转变诱导了 CCL3+ 巨噬细胞发生铁死亡，损害了抗肿瘤免疫。使用 GSTP1 抑制剂（Ezatiostat）阻断这一通路，可使肿瘤细胞不在过度消耗谷氨酰胺，从而保护巨噬细胞，恢复抗肿瘤免疫，使三阴性乳腺癌（TNBC）对癌症免疫疗法（抗 PD-1 单抗）重新敏感。

这些发现共同描绘出由 HEBP2/GSTP1 信号轴调控的肿瘤巨噬细胞代谢检查点，并开创性地将单细胞水平的免疫代谢作为评估免疫治疗弱点的范例。

该研究的核心发现：

三阴性乳腺癌的单细胞 RNA 测序和空间组学队列揭示了与疗效相关的代谢交互作用；

HEBP2High 肿瘤细胞与 CCL3⁺ 巨噬细胞在空间分布和生物学特性上互斥；

HEBP2 促进 FOXA1 的核转位和 GSTP1 表达，驱动谷氨酰胺竞争；

GSTP1 抑制剂可增强抗 PD-1 单抗在三阴性乳腺癌中的疗效。