Natire子刊：揭秘腰痛的元凶！衰老样巨噬细胞通过分泌IL-10介导雄性小鼠终板硬化血管生成

腰痛（Low Back Pain, LBP），一种全球普遍且极具致残性的健康问题，影响着约80%的人群在其生命中的某一阶段。这种顽固的疼痛不仅关联着多种生理与心理障碍，更对社会经济造成沉重负担。

软骨终板位于髓核和骨性椎体之间，由于受到高剪切应力，易发生退变和损伤。软骨终板随着年龄的增长或其他退行性疾病的发生而逐渐硬化。终板内骨髓病变的磁共振成像(MRI)结果被称为“Modic改变(MC)”，可预测高LBP特异性。在之前的工作中，研究者揭示了终板硬化与脊柱疼痛的内在联系，疼痛源于硬化终板多孔区感觉神经的过度支配。然而，关于LSI或衰老如何触发终板硬化的深层机制尚不清楚。

鉴于骨细胞衰老在衰老过程中扮演的角色，一项新研究旨在探索细胞衰老是否驱动终板硬化现象。细胞衰老的特征是不可逆的、持续的细胞周期停滞。它不仅发生在某些与年龄有关的疾病中，也发生在整个生命周期中，包括胚胎期和成年期。衰老细胞可以通过分泌由炎症因子、生长因子和蛋白酶组成的衰老相关分泌表型(SASP)来干扰组织稳态和功能。

在骨骼系统中，细胞衰老对骨关节炎、骨质疏松、骨骼生长以及椎间盘髓核退变等疾病的影响日益受到重视。已有研究证实，抗衰老药物能够延缓椎间盘退变的进程。然而，细胞衰老在终板变性与硬化过程中的确切作用尚未明确。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47317-1

近日，来自郑州大学第一附属医院的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Senescent-like macrophages mediate angiogenesis for endplate sclerosis via IL-10 secretion in male mice”的文章，该研究表明衰老样巨噬细胞通过分泌IL-10介导雄性小鼠终板硬化血管生成。

本研究首次发现：衰老细胞在硬化终板中积累。细胞衰老是指细胞在各种应激作用下处于生长停滞的稳定状态，是一个复杂的多步骤生物过程。通过分泌SASP，衰老细胞可以帮助邻近细胞重编程。

研究进一步揭示，在退行性终板中清除衰老细胞能有效抑制病理性血管生成，这一现象可能源于衰老细胞数量减少及其SASP分泌的降低。研究者特别指出，衰老样巨噬细胞在LSI或衰老雄性小鼠模型的硬化终板中明显富集。具体而言，通过敲除巨噬细胞中的cdkn2a (p16)，成功消除了LSI或衰老引发的终板血管生成和硬化现象。无论是在LSI小鼠模型还是自然衰老小鼠中，衰老样巨噬细胞均在终板硬化进程中发挥关键作用。无论是遗传手段还是药物干预清除衰老样巨噬细胞，均可阻止终板在退变期间的血管生成与硬化。

值得注意的是，巨噬细胞作为破骨细胞的前体，其去除必然导致破骨细胞数量减少。因此，巨噬细胞清除后终板退变的延迟部分归因于破骨细胞活性的抑制。

巨噬细胞的缺失抑制衰老诱导的终板硬化

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47317-1

此外，体内和体外研究表明，IL-10是衰老相关分泌表型(SASP)中显著上调的细胞因子。在机制上，IL-10增加内皮细胞中的pSTAT3，导致pSTAT3直接与Vegfa、Mmp2和Pdgfb的启动子结合，促进它们的产生，从而导致血管生成。这一系列发现揭示了免疫衰老与终板硬化之间的新联系，为未来治疗策略的开发提供了宝贵线索。

预测pSTAT3在Vegfa、Pdgfb和Mmp2启动子上的结合位点和特定引物序列

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47317-1  

综上所述，本研究聚焦于衰老样巨噬细胞介导的血管生成在终板硬化过程中的核心作用。在Cdkn2aΔLyz2小鼠中，LSI诱发的血管生成增多与Trap+破骨细胞数量下降的现象，提示在终板这一软骨构成的结构中，破骨细胞活动可能依赖血管侵入。既有的“血管生成-成骨耦合”理论强调了成骨与血管生成过程的紧密互动。实验结果证实，阻断血管生成能有效阻止终板退变。综上，研究者提出，血管生成、破骨细胞活性与成骨细胞活性三者之间的协同作用共同引发了终板硬化。一旦血管生成受阻，破骨与成骨活动亦随之受限。这一全新视角为深入理解腰痛根源，尤其是终板硬化机制，以及研发针对性防治策略提供了重要理论依据。 (生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Yonggang Fan et al. Senescent-like macrophages mediate angiogenesis for endplate sclerosis via IL-10 secretion in male mice. Nat Commun. 2024 Apr 5;15(1):2939. doi: 10.1038/s41467-024-47317-1.