Glia：小分子抑制剂SRI-42127强效阻止神经炎症，有望治疗一系列神经退行性疾病

2021年9月29日讯/生物谷BIOON/---神经炎症可以恶化中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤的结果，并加速诸如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、帕金森病或阿尔茨海默病之类的神经退行性疾病。这表明限制神经炎症可能代表了一种有希望的治疗由神经炎症驱动的神经系统疾病和神经性疼痛的新方法。

在一项新的临床前研究中，美国阿拉巴马大学伯明翰分校医学博士Peter King和医学博士Burt Nabors及其同事们发现他们的小分子药物SRI-42127能够有效地减弱神经炎症的触发因素。这些在胶质细胞培养物和小鼠中的实验如今打开了在急性和慢性神经损伤模型中测试SRI-42127的大门。相关研究结果于2021年9月17日在线发表在Glia期刊上，论文标题为“SRI-42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR, potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide-induced neuroinflammation”。

胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中的非神经元细胞，它们帮助支持和保护神经元。其中的一类称为小胶质细胞的胶质细胞是大脑巨噬细胞，对损伤或感染作出反应。King和Nabors说，“小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统中的关键细胞，当它们被激活时，通过分泌有毒的包括细胞因子和趋化因子的炎症介质来推动神经炎症的发生。”

King和Nabors已经合作了25年，研究引发神经炎症的机制以及神经炎症在神经损伤、退行性疾病和癌症中的作用。他们说，这项新的研究建立在他们先前的发现之上，即小胶质细胞和星形胶质细胞依赖于一种名为HuR的关键RNA结合蛋白，它能保护编码炎症介质的信使RNA（mRNA）不被降解，并促进它们翻译成蛋白质。

当大脑或脊柱中被激活的小胶质细胞和星形胶质细胞分泌诸如IL1β、IL-6、TNF-α、iNOS、CXCL1和CCL2之类的细胞因子和趋化因子时，就会发生神经炎症。编码这些促炎信号蛋白的mRNA含有的富含腺嘌呤和尿嘧啶的成分（adenine- and uridine-rich element, ARE）调控着它们的表达。

King、Nabors及其同事们之前已发现HuR是一种与ARE结合的RNA调节蛋白，在调节炎症细胞因子产生方面起着主要的积极作用，使得它成为神经炎症的一个主要控制点。

HuR通常聚集在胶质细胞的细胞核中。然而，当胶质细胞被激活时，HuR会从细胞核中转出并进入细胞质，在那里它可以促进神经炎症细胞因子和趋化因子的产生。

在以前的研究中，King、Nabors及其同事们还证实HuR在急性中枢神经系统疾病脊柱损伤和中风期间会从星形胶质细胞的细胞核中转移出来。他们还发现，在慢性中枢神经系统疾病ALS中，它也会从小胶质细胞的细胞核中转移出来。

重要的是，HuR单体不能通过核膜，而核膜是细胞核和细胞质之间的调节性膜屏障。只有由两个单体HuR分子偶联在一起而形成的HuR二聚体才能够从细胞核转移到细胞质中。这一知识使位于阿拉巴马州伯明翰市的Southern Research公司和阿拉巴马大学伯明翰分校的合作研究得以进行：利用高通量筛选，确定了能抑制HuR二聚体的小分子药物SRI-42127。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

在这项新的研究中，King、Nabors、Natalia Filippova博士及其同事们使用脂多糖（LPS）来激活胶质细胞以启动炎症级联反应，来测试SRI-42127的生物相关性。这些作者发现，在组织培养物和小鼠体内，用SRI-42127处理抑制了LPS激活的胶质细胞中HuR从细胞核向细胞质的转移。SRI-42127还明显减弱了促炎介质的产生，包括细胞因子IL1β、IL-6、TNF-α和iNOS，以及趋化因子CXCL1和CCL2。

此外，SRI-42127抑制了小鼠大脑中的小胶质细胞的激活，它削弱了中性粒细胞和单核细胞从血脑屏障外招募到中枢神经系统。中性粒细胞和单核细胞进入中枢神经系统可以加剧大脑或脊髓的炎症。总之，SRI-42127穿透了血脑屏障并迅速抑制了神经炎症反应。

在与阿拉巴马大学伯明翰分校文理学院心理学系副教授Robert Sorge博士合作的未发表的研究工作中，King和Nabors发现SRI-42127对减少由小胶质细胞诱导的神经炎症引发的神经性疼痛有潜在的有益作用。他们说，“这将是一种治疗疼痛的非阿片类药物方法。”

未来任何潜在的临床治疗需要精细的操作

King和Nabors说，“在中枢神经系统疾病中治疗性靶向胶质细胞是一种平衡行为，因为这些细胞也发挥着神经保护和神经可塑性的作用，这取决于中枢神经系统损伤的恢复阶段或神经退行性疾病所处的阶段。在脊髓损伤、创伤性脑损伤或中风后的初始阶段，胶质细胞的促炎性激活会恶化继发性组织损伤，并触发导致慢性神经病理性疼痛的通路，这与胶质细胞发挥保护性作用的更慢性阶段形成对比。在ALS和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，胶质细胞也在疾病过程中扮演着不断变化的角色。”

在他们的长期合作中，King和Nabors将胶质母细胞瘤（一种原发性脑癌）作为研究HuR的疾病模型，因为许多驱动神经炎症的因素也促进胶质母细胞瘤的生长。Nabors着重关注SRI-42127的肿瘤抑制特性及其在治疗胶质母细胞瘤和其他癌症方面的潜在用途。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rajeshwari Chellappan et al. SRI ‐42127, a novel small molecule inhibitor of the RNA regulator HuR , potently attenuates glial activation in a model of lipopolysaccharide‐induced neuroinflammation. Glia, 2021, doi:10.1002/glia.24094.