天天熬夜，人真的会“变傻”吗？研究证实：熬夜损伤大脑！睡眠压力会促使神经元突触减少、影响大脑“排毒”，增加痴呆风险

月上柳梢头，忙碌了一整天的打工人终于迎来了属于自己的宁静时光。在这难得的片刻安宁里，还不抓紧把想玩的游戏和该追的剧补上？于是，在不知不觉中，时间悄然溜走，直至深夜……

久而久之，熬夜成了许多人的生活习惯。许多网友们戏称“一时熬夜一时爽，一直熬夜一直爽”。但不管怎么样，欠下的觉是要还的。就算第二天有冰美式续命，“熬了个大夜”后那种头脑昏沉、反应迟钝的感觉却令人难以忽视。

这实则就是身体发出的警讯——睡眠不足会「让人变笨」，这是有科学依据的。

经常熬夜增加患阿尔茨海默病风险

在2022年《PLOS 遗传学》上发表的一项研究中，美国伦斯勒理工学院的研究人员揭示了昼夜节律与阿尔茨海默病（AD）发病机制之间的重要联系。科学家们发现，人体内部的生物钟不仅影响我们的日常作息，还对大脑中β淀粉样蛋白（Aβ）聚集体的清除起到关键作用，而这些聚集体正是导致阿尔茨海默病的关键因素。

为了探索这一现象，研究人员聚焦于骨髓来源的巨噬细胞（BMDMs），这类免疫细胞在清理β淀粉样蛋白方面扮演着重要角色。他们利用一种特殊的小鼠模型——Per2::Luc C57BL/6J小鼠，这种小鼠经过基因改造，可以表达一种发光蛋白来追踪昼夜节律的变化。通过这种方式，研究人员能够监测巨噬细胞在24小时内对Aβ42的吞噬活动，即它们如何“吃掉”并处理这些有害的蛋白质聚集体。

图1：Aβ42 的吞噬作用呈昼夜节律性波动

研究结果显示，Aβ42的吞噬过程明显地随着昼夜节律波动，在特定的时间点达到高峰，这与昼夜节律基因PER2的活跃时期相吻合。特别的是，当使用缺乏正常昼夜节律机制的小鼠（Per1^-/-Per2^-/-敲除小鼠）进行实验时，其巨噬细胞完全失去了有节奏地清除Aβ42的能力，这证明了昼夜节律对于Aβ42清除的重要性。

为了深入了解背后的机理，科学家们进一步分析了巨噬细胞中的转录组和蛋白质组数据。他们注意到，虽然许多参与吞噬作用的基因在转录层面显示出了昼夜性的变化，但在蛋白质水平上，只有那些负责合成蛋白聚糖（PGs）如HSPGs和CSPGs的基因表现出显著的日周期性波动。这些特殊的蛋白聚糖能够与Aβ42结合，并且影响其被清除的速度。

研究团队观察到，涉及HSPGs和CSPGs合成的酶类活性也呈现出明显的昼夜节律，导致巨噬细胞内的HSPG和CSPG浓度每日起伏。有趣的是，当HSPG和CSPG水平处于高位时，Aβ42的吞噬作用反而降低；反之亦然。为了确认这一点，研究人员使用液相色谱-串联质谱技术测量了24小时内BMDMs中这两种蛋白聚糖的水平，结果证实了它们确实存在昼夜节律，而且与Aβ42吞噬高峰呈相反趋势。

图2：HSPG和CSPG生物合成途径中的酶水平随昼夜节律变化

这项研究为昼夜节律如何调节大脑中β淀粉样蛋白的清除提供了强有力的证据。它表明，保持良好的睡眠模式和健康的昼夜节律可能有助于减少阿尔茨海默病的风险。此外，研究还提出了一个潜在的治疗方向：通过调整HSPG/CSPG水平来促进Aβ42的有效清除，从而对抗阿尔茨海默病的发展。

睡眠压力调节斑马鱼单个神经元突触数量

睡眠不足不仅影响我们白天的精神状态，还可能改变大脑中神经元之间的连接——即突触的数量。

2024年，英国伦敦大学学院的研究团队在《自然》杂志上发表了一项引人注目的研究，揭示了所需的睡眠量（即所谓的“睡眠压力”）对斑马鱼单个神经元中突触数量的直接影响。这项发现为突触稳态假说（SHY）提供了强有力的支持。

根据突触稳态假说，睡眠有助于大脑从觉醒期后的兴奋状态恢复正常。在此期间，大脑中的突触会经历增强和数量上的变化。以往的研究虽然已经间接证明了这一点，但它们往往聚焦于大群神经元或小段树突，使得具体的机制和范围难以捉摸。

为了深入探究这一现象，研究人员采用了先进的体内成像技术，针对斑马鱼幼苗进行了细致观察。他们利用了一种改良的转基因系统——FingR(PSD95)-GFP-P2A-mKate2f，这种系统可以特异性地标记兴奋性突触的关键成分突触后密度蛋白95 (PSD95)。这使得科学家们能够在较长时间内重复拍摄同一神经元及其突触，追踪其在睡眠和觉醒周期间的动态变化。

研究的重点放在斑马鱼的视顶盖区域——一个位于中脑、负责处理视觉信息并整合其他感官输入的部分。在遵循正常的光暗循环（14小时光照，10小时黑暗）时，研究人员注意到一个稳定模式：视顶盖神经元上的突触数量在白天（觉醒期）增加，而在夜晚（睡眠期）减少。这种变化不仅仅是对外界光线的简单反应；即使在持续光照条件下，突触的变化也显著减弱，这表明生物钟在调节睡眠-觉醒周期及随后的突触动态方面起着关键作用。

图3：在三天内，FoxP2.A顶盖神经元出现亚型特异的突触变化

为了进一步探讨睡眠压力的作用，研究人员设计了一个温和的睡眠剥夺方案，使斑马鱼幼苗在其正常睡眠时间开始时保持清醒四小时。结果表明，这样的睡眠剥夺导致了后续睡眠的显著增加，暗示了睡眠压力的积累。更重要的是，经过睡眠剥夺后，在恢复性睡眠期间，突触丢失的速度急剧加快。即使是那些在常规情况下不符合SHY模式的神经元亚型，在恢复睡眠期间也出现了突触丢失的现象。这强烈表明，睡眠压力是调控突触丢失的重要因素之一。

此外，研究还指出，在高睡眠压力下（如长时间觉醒后的睡眠），突触丢失最为显著；而在未受干扰的夜晚后半段，则最少。低睡眠压力下的药物诱导睡眠若没有伴随腺苷水平的提升和去甲肾上腺素张力的降低，则不足以触发突触丢失。

小结

熬夜已成为许多现代人的生活习惯，无论是出于工作加班、娱乐放松还是其他原因，长期熬夜无疑会对人体健康，尤其是大脑功能产生显著影响。

以上两篇研究表明，睡眠不足会直接影响神经元之间的突触数量，并干扰昼夜节律对β淀粉样蛋白（Aβ）聚集体的清除作用。这种损伤不仅使我们在第二天感到头脑昏沉、反应迟钝，更在长远上增加了阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病几率。

因此，为了自己的大脑健康，切不可忽视良好的睡眠习惯哦！

参考文献：

1. Clark GT, Yu Y, Urban CA, Fu G, Wang C, Zhang F, et al. (2022) Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates. PLoS Genet 18(2): e1009994. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994

2. Suppermpool, A., Lyons, D.G., Broom, E. et al. Sleep pressure modulates single-neuron synapse number in zebrafish. Nature 629, 639–645 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07367-3