SEMIN IMMUNOPATHOL:肠道中IgA诱导的免疫景观

抗体是保护性免疫的关键要素特别是在粘膜免疫系统中，分泌性免疫球蛋白A (SIgA)是产生最丰富的抗体同种型，既可防止感染，也可以保护粘膜表面免受毒素和环境因素的影响，并能调节免疫稳态以及与人体的微生物群和平共处，然而，免疫球蛋白A(IgA)生物学的阴暗面会促进免疫复合物的形成并引发病理学，例如IgA肾病(IgAN)。

IgAN的特点是系膜沉积含有IgA的免疫复合物，IgA沉积物在肾移植的IgAN患者中持续复发而在从IgAN供体（带有肾脏IgA免疫复合物）移植到非IgAN受者的肾移植后，这些沉积物通常会消退，这表明IgAN的主要缺陷可能不在肾脏本身而是在IgA系统中。

图片来源：https://doi.org/10.1007/s00281-021-00879-4

在肾脏病学领域，自1968年有学者描述了IgAN后，人们对IgA产生了特别的兴趣，然而，以IgA为中心的研究并没有共同推进，而是在粘膜免疫学和肾脏病学中遵循了大部分独立的途径。因此，研究者建议加强两个领域之间的合作将有助于更全面地了解IgAN，该研究提供了粘膜组织和外周器官（包括肾脏）中IgA生物学的全面且一致的框架。

人类免疫球蛋白(Ig)的结构 图片来源：https://doi.org/10.1007/s00281-021-00879-4

IgA由类别转换的浆细胞分泌并显示所有人类Igs共有的基本核心结构，两条相同的重链与两条相同的轻链共价连接，每个重/轻链对形成抗体的特异性抗原结合片段(Fab)臂。在人类（但不是小鼠）中，存在两种IgA同种型，IgA1和IgA2，IgA1和IgA2在不同的隔室中有不同的代表并具有不同的特性，IgA1和IgA2之间的主要结构差异在于它们的铰链区，即连接抗体Fab和可结晶片段(Fc)的一小段结构松散的氨基酸。在IgA2中，这个铰链区比IgA1短16个氨基酸并且缺乏氧原子(O)连接的聚糖，铰链区的较短长度降低了IgA2对蛋白水解切割的敏感性，从而可能增加IgA2在结肠微生物群密集和高度蛋白水解环境中的稳定性。该研究发现，IgAN患者中的IgA显示出异常的糖基化，即IgA连接的聚糖与半乳糖的修饰减少，存在较低比例的β-1，3半乳糖苷键和唾液酸化，同时IgA铰链中更多的末端N-乙酰半乳糖胺(GAlNac)暴露并可以通过结合GalNac特异性凝集素进行检测。

IgA反应的免疫解剖 图片来源：https://doi.org/10.1007/s00281-021-00879-4

肠道免疫系统包括效应位点和诱导位点，效应位点首先是介导屏障功能和跨上皮IgA转运的肠道上皮，其次是底层固有层，除了其他免疫细胞群外还包括分泌IgA的浆细胞，而诱导位点包括肠道相关淋巴组织(GALT)和肠道引流肠系膜淋巴结。关于IgA反应的诱导，主要的GALT区室是派尔氏结(PP)、蠕虫状阑尾和孤立的淋巴滤泡(ILF)，肠系膜淋巴结被认为在IgA反应中起次要作用。PP滤泡和上皮之间的区域称为上皮下圆顶(SED)，将PPSED与肠腔隔离的上皮称为滤泡相关上皮(FAE)，FAE是一种特殊的上皮细胞能够从肠腔直接采集抗原，并且PP依赖于同源相互作用、白细胞分化抗原40及其配体(CD40-CD40L)相互作用和有利于抗体产生的生发中心(GC)细胞因子环境，使典型的T细胞依赖性(TD)IgA反应成为可能。此外，类似于滤泡辅助性T细胞的T细胞位于SED中，并在前GC阶段促进B细胞扩增。

肠道IgA系统仍然存在许多未知数，IgAN的发病机制也是如此。 IgAN的基本缺陷似乎与IgA 系统（而不是肾脏）的变化有关，然而，IgA水平升高本身并不具有致病性，并且IgAN患者血清IgA和含有IgA的免疫复合物的性质不同于一般的肠道IgA反应。在IgAN研究领域，异常糖基化早已被认识并可能驱动IgA理化和免疫学特性的改变，异常的糖基化也可能支持在肾脏中形成含IgA的免疫复合物和IgA沉积物，未来，黏膜免疫学家可能会通过帮助识别驱动IgAN中异常IgA反应产生的解剖学、细胞和分子途径为理解IgAN做出贡献。（生物谷 bioon）

参考文献

Claudia Seikrit et al. The immune landscape of IgA induction in the gut. SEMINARS IN IMMUNOPATHOLOGY(2021 Aug 11) doi：https://doi.org/10.1007/s00281-021-00879-4