《柳叶刀》子刊：国产二价HPV疫苗可以打起来了！首个国产二价HPV疫苗5.5年随访结果发布，保护率100%，安全性好

作为第一个可以预防癌症的疫苗，人乳头瘤病毒（HPV）疫苗备受关注。

我国最初引入的是进口HPV疫苗，数量有限，接种疫苗不但需要排队、摇号，还经常出现“一苗难求”的情况，而且价格也让人望而生畏。

在2019年底，终于有国产的HPV疫苗获批上市，不仅增加了疫苗供给，价格上也更为经济。但也有人担心国产疫苗效果怎么样？安全吗？

就在最近，由中国医学科学院乔友林教授和厦门大学夏宁邵教授领衔的研究团队，在《柳叶刀·传染病学》杂志上发表了首个国产二价HPV疫苗接种后长达5年半的随访结果[1]。

研究结果显示，该疫苗对HPV16/18感染相关癌前病变的保护效力达到100.0%，可有效诱导高水平抗体并持续至少5年半，且安全性良好。

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虽然目前宫颈癌已可防可控，但仍是影响女性生殖健康的主要肿瘤。

我国2020年新发宫颈癌病例11.0万，死亡病例5.9万。预计到2040年，新发病例将达到11.6万，死亡病例达到7.5万[2]。

HPV疫苗是宫颈癌最有效的一级预防手段，WHO制定的加速消除宫颈癌的全球战略目标之一，就是计划在2030年实现全球15岁以下女孩HPV疫苗接种率达到90%；但在2019年，HPV疫苗的全球覆盖率在此年龄段女孩中仅达到15%。任重而道远。

由于我国是人口大国，充足的疫苗供应和尽量低的接种成本，是实现目标人群接种率的基本保障。截至2019年12月，我国仅有进口的HPV疫苗可用，不仅数量有限，价格也贵。

所幸在2019年底，首个国产新型大肠杆菌生产的二价HPV疫苗被批准上市。该疫苗具有低成本和高产量的特点，有助于改善我国HPV疫苗供应不足的现象。

该疫苗的III期临床试验于2012年开始进行，是一项多中心、随机、双盲、对照试验。

在全国5个中心共入组7372名18-45岁的健康女性志愿者，并按年龄分段，随机分为试验组3689人、对照组3683人；受试者分别在第0、1和6个月接种三剂疫苗，试验组接种HPV疫苗，而对照组接种戊型肝炎疫苗（同为大肠杆菌生产）。

主要终点事件为与HPV16/18感染相关的高级别癌前病变，以及HPV16/18持续感染（超过6个月）。高级别癌前病变主要指宫颈上皮内瘤变2级或以上（CIN2+）、外阴上皮内瘤变2级或以上（VIN2+）、阴道上皮内瘤变2级或以上（VaIN2+）。

在这篇论文中，研究者报告了首个国产二价HPV疫苗III期临床试验结束后的完整数据分析结果，包括5.5年随访的疫苗有效性、免疫持久性和安全性，并提供不同年龄段的数据。

结果显示，在依从性好、遵照方案基本完成接种和随访的受试者人群，即符合方案（PPS）人群中，该疫苗对HPV16/18感染相关的癌前病变终点（CIN2+和/或VIN2+和/或VaIN2+）的保护率为100.0%（95%CI：67.2%-100.0%）；在18-26岁和27-45岁年龄组的保护效力均为100.0%（95%CI分别为：40.6%-100.0%和-7.7%-100.0%）。

对HPV16/18持续性感染（6月以上）的保护率为97.3%（95%CI：89.9%-99.7%）；在18-26岁和27-45岁年龄组的保护效力分别为93.9%（95%CI：76.3%-99.3%）和100.0%（95%CI：90.6%-100.0%）。

在5.5年随访期间，无论是生殖道病变还是持续感染为终点事件，HPV疫苗试验组的累积发病率均显著低于对照组。

同时，该疫苗可有效诱导受试者产生较高水平的HPV16和HPV18中和抗体和IgG抗体，并持续至少5.5年，表现出良好的免疫持久性。

在整个III期临床试验期间，未发生与疫苗接种相关的严重不良事件，未发生与疫苗接种相关的妊娠结局和新生儿健康状况的异常，显示疫苗安全性良好。

此外，该二价HPV疫苗对次要终点事件也具有保护效力。

具体来看，对HPV16/18相关低级别生殖道病变终点（CIN1+和/或VIN1+和/或VaIN1+）的保护率为100.0%（95%CI：67.2%-100.0%）；对超过12个月以上的HPV16/18持续感染的保护率为96.1%（95%CI：85.2%-99.5%）。

研究者指出，虽然HPV感染的发病率在25岁以下的女性最高，但我国和其他一些国家，已观察到年龄特异性HPV流行率呈双峰分布[3]。而且，本研究中的二价HPV疫苗对18-26岁和27-45岁女性均具有良好的保护效力。因此，除年轻群体外，中年女性接种HPV疫苗也可获益。

值得一提的是，目前其他已上市的HPV疫苗普遍采用真核表达系统，成本高；而我国首个二价HPV疫苗采用具有自主知识产权的大肠杆菌原核表达系统，产量大成本低。所产生的类病毒颗粒（VLP）与采用真核系统表达的进口疫苗类似[4]，也具有很好的免疫原性。

总的来说，这项长达5年半的随访结果证实首个国产二价HPV疫苗有效、安全，可用于预防18-45岁女性人群HPV16/18相关癌前病变及持续性感染。

但要提醒大家的是，如果有接种需求，还是要尽早选择能打到的，最适合自己的疫苗进行接种。早接种，早受益！

而且，该做的HPV筛查还是得定期做，疫苗+筛查，双管齐下，共同预防。

参考文献：

1.Zhao FH, Wu T, Hu YM, et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an Escherichia coli-produced Human Papillomavirus (16 and 18) L1 virus-like-particle vaccine: end-of-study analysis of a phase 3, double-blind, randomised, controlled trial[J]. Lancet Infect Dis, 2022, Aug 26:S1473-3099(22)00435-2.

2.黄留叶, 赵雪莲, 赵方辉. 宫颈癌的发病与死亡变化趋势及其预防策略进展[J]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2021, 7(2): 21-25

3.Zhao FH, Lewkowitz AK, Hu SY, et al. Prevalence of human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia in China:a pooled analysis of 17 population-based studies[J]. Int J Cancer, 2012, 131(12): 2929–38

4.Zhao Q, Potter CS, Carragher B, et al. Characterization of virus-like particles in GARDASIL (R) by cryo transmission electron microscopy[J]. Hum Vaccin Immunother, 2014, 10(3): 734–39.