Science子刊：发现Atoh1基因在桥核神经元多样性的建立中起着至关重要的作用

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员发现了脑干脑桥区（pons region）的六个不同的神经元谱系，并揭示了它们对Atoh1部分缺失的不同脆弱性的新见解，其中Atoh1是脑桥神经元发育的一个关键基因。相关研究结果发表在2023年6月30日的Science Advances期刊上，论文标题为“Atoh1 drives the heterogeneity of the pontine nuclei neurons and promotes their differentiation”。论文通讯作者为Huda Y. Zoghbi博士。

论文第一作者、Zoghbi实验室研究生Sih-Rong Wu说，“我们每天都从事大量的运动任务，这些任务需要不同脑区之间的复杂协调。根据任务的不同，无论是像摘花一样温柔的事情，还是像大力击打棒球一样艰难的事情，我们的大脑首先需要确定需要多大的力量，然后正确执行。我们执行各种复杂运动的能力是通过两个大脑区域---大脑皮层和小脑---之间的精巧协调来实现的，而这种协调是由脑干中关键的脑桥核神经元（pontine nuclei neuron）群体来协调的，这些神经元群体快速传递和协调信息，但又非常精确。”

Atoh1指导了脑桥核神经元形成、迁移和成熟的每一步

在哺乳动物中，发育中的后脑中的某些前体祖细胞主要通过Atoh1基因的作用分化成脑桥核神经元。这个由Zoghbi实验室发现的基因编码一种转录因子，控制许多基因的表达，并调节从呼吸、平衡到听觉等多种关键生物功能。然而，它在脑桥核神经元中的确切作用一直是个谜，而且不清楚一群看似同质的表达Atoh1的脑桥核祖细胞池如何指导人类和动物进行日常的多种巨大运动。

为了探索这个问题，Zoghbi实验室研究了缺乏Atoh1的一个拷贝而且它的另一个拷贝也经过基因修饰从而导致Atoh1功能部分丧失的小鼠。有趣的是，这些小鼠不仅显示出脑桥核神经元的发育延迟，而且脑桥核神经元群体明显变小，这让人联想到在Atoh1突变的患者身上观察到的脑桥核畸形。

为了研究Atoh1在脑桥核神经元发育中的作用，Wu及其同事们分析了对照组小鼠和部分丧失Atoh1功能的小鼠后脑中神经元的基因表达模式。他们发现Atoh1基因的功能对脑桥核神经元形成的每个阶段都至关重要---从指导祖细细胞的产生、维持它们的生存、促进它们的迁移，到分化成多种神经元亚型。

Atoh1丝氨酸193位点的磷酸化突变导致小鼠PN发育不全。图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adg1671。

令他们惊讶的是，小鼠的桥脑核祖细胞在新生的幼鼠中分化为六种新的和不同的亚型。这是一个出乎意料的发现，因为以前对桥脑核的解剖学和连接性研究只确定了两种亚型。

此外，这些作者发现Atoh1功能的部分减少只影响到选定的桥脑核经元群体，这表明Atoh1可能在这些亚型的每个亚型中发挥不同的作用，这可能解释了它们对这个基因丧失的脆弱性的差异。

Zoghbi博士说，“这项研究为探索桥脑核神经元的巨大功能多样性提供了坚实的基础。我们越是了解不同脑区的特定类型的神经元和回路是如何工作的，以及它们是如何相互沟通的，我们就越是接近解码哺乳动物大脑如何协调和指导复杂运动和认知过程的复杂‘语言’。解决不同类型的脑细胞如何单独运作以及相互之间运作的基本难题，是确定安全和有效的治疗方法以校正疾病状态下出现的脑回路障碍的关键。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Sih-Rong Wu et al. Atoh1 drives the heterogeneity of the pontine nuclei neurons and promotes their differentiation. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.adg1671.

2. Study finds the gene Atoh1 is critical for establishing diversity of pontine nuclei neurons
https://medicalxpress.com/news/2023-07-gene-atoh1-critical-diversity-pontine.html