Cell：意外！DNA马达SMC可以改变移动方向，重塑对人类基因表达的理解

在一项新的研究中，来自代尔夫特理工大学、洛桑大学和维也纳生物中心的研究人员发现，塑造人类DNA的蛋白机器可以改变方向。在此之前，科学家们认为，这些所谓的产生DNA环状结构的SMC马达只能在一个方向上移动。这一新发现对于理解SMC马达如何塑造人类基因组和调节人体基因至关重要。

相关研究结果于2025年1月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions”。

论文第一作者Roman Barth解释说，“有时，例如当对食物、酒精或热量作出反应时，细胞需要快速改变哪些基因应该表达，哪些基因应该关闭。为了关闭和开启基因，细胞使用SMC马达，它像开关一样连接DNA的不同部分。”

“然而，SMC机器并不自然知道连接DNA的哪些部分。它们只是在DNA上的某个地方加载，并开始将其塑造成一个环状结构，直到它们到达被迫停止的位点。这就是为什么它们严重依赖探索DNA两侧的能力来找到正确的停止标志。”

这些作者如今发现，SMC马达可以改变方向，这与人们所认为的相反。论文通讯作者、代尔夫特理工大学的Cees Dekker教授说，“我们的实验表明，SMC会暂时从一侧拉扯DNA，然后改变方向从另一侧拉扯DNA。通过这样做，随着时间的推移，它们可以从两侧将DNA拉入一个环状结构中。我们发现这适用于所有类型的SMC马达。你可以把它比作汽车中的变速箱。用手动变速杆，你可以让汽车前进或后退。我们甚至在黏连蛋白SMC马达蛋白中发现了‘变速杆（gear lever）’，即蛋白亚基NIPBL。”

为了发现SMC马达的倒车档，这些作者使用了一种先进的家用显微镜来观察单个DNA分子上的单个蛋白。这本身就是一项令人印象深刻的成就。

正如Barth所解释的那样，“一个细胞含有数百万个蛋白，而人体是由数万亿个细胞组成的。拉出一些蛋白并能够一个接一个地‘观察’它们是纳米技术的一项了不起的成就，这涉及到纳米尺度的成像——比人类头发的宽度小100000。”

Barth说，“一旦我们了解了SMC马达如何塑造DNA，我们可能会开始探究癌症和神经退行性疾病等疾病出了什么问题，重要的是，如何进行校正。”

“例如，神经生成性疾病可能是妊娠早期基因失调的结果。事实上，有几种严重的疾病，如阿姆斯特丹型侏儒征（Cornelia de Lange syndrome），与SMC有关，在这些疾病中，SMC马达可能无法在胚胎细胞内正确切换。”

这项研究最终解决了科学界对SMC如何工作的各种相互矛盾的理论的困惑。早期的研究表明，SMC只能严格地朝一个方向移动，而其他研究表明，它们同时从两侧拉DNA。

这一发现解决了这些争议。Barth说，“发现SMC马达之间的共性有助于集中和简化SMC研究领域。我们不必再为每种类型的SMC蛋白寻找新的机制。这也将加速该领域向应用科学的发展。我很高兴看到这些知识进入制药公司、医院，最终进入医生办公室。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Roman Barth et al. SMC motor proteins extrude DNA asymmetrically and can switch directions. Cell, 2025, doi:10.1016/j.cell.2024.12.020.