JCI：重大进展！揭示HIV能够持久潜伏在人类大脑的小胶质细胞中

作为HIV的生命周期的一部分，这种病毒将它的DNA拷贝插入到人类免疫细胞中。这些新感染的免疫细胞中的一些会进入休眠状态，潜伏很长一段时间，这被称为HIV潜伏期（HIV latency）。

尽管目前的治疗方法，如目前的抗逆转录病毒疗法（ART），可以成功地阻止这种病毒进一步复制，但它不能根除潜伏的HIV。如果停止治疗，这种病毒可以从潜伏状态反弹，并重新引发从HIV感染到艾滋病（AIDS）的进展。

在一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学医学院HIV治愈中心、加州大学圣地亚哥分校、埃默里大学和宾夕法尼亚大学的研究人员一直在寻找这些潜伏的免疫细胞在体内的确切位置。他们证实作为一种特化的免疫细胞，在大脑中具有长达十年的寿命的小胶质细胞可以作为潜伏HIV的稳定病毒库（viral reservoir）。相关研究结果于2023年6月15日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Brain microglia serve as a persistent HIV reservoir despite durable antiretroviral therapy”。

论文第一作者、北卡罗来纳大学医学院HIV治愈中心传染病科医学助理教授Yuyang Tang博士说，“我们如今知道，小胶质细胞可以作为一种持久存在的大脑病毒库。过去已猜测到这一点，但在人类身上缺乏证据。我们分离出有活力的脑细胞的方法为今后研究中枢神经系统种的病毒库提供了一个新的框架，并最终为根除HIV做出了努力。”

潜伏的HIV

HIV是一种棘手而独特的病毒。在感染期间，这种病毒特异性靶向免疫反应的关键协调者，即所谓的CD4+ T细胞。随着时间的推移，这种病毒会杀死足够多的CD4+ T细胞，从而导致免疫缺陷。.

过去的研究已表明，潜伏的HIV可以隐藏在整个身体和血液中少数幸存的CD4+ T细胞中。然而，在接受有效的ART治疗的HIV患者中，人们也猜测其他的HIV病毒库隐藏在中枢神经系统中。

与外周血细胞不同，为研究HIV病毒库而获取和分析脑组织是极其困难的。由于这些类型的脑细胞不能在接受ART治疗的人身上安全取样，因此多年来大脑中潜在的HIV病毒库一直是个谜。

提取纯的大脑组织

这些作者首先研究了来自埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心的感染了猿猴免疫缺损病毒（simian immunodeficiency virus, SIV）的猕猴的大脑，以更好地了解如何从灵长类动物脑组织中提取和纯化有活力的脑细胞。SIV与HIV存在密切的亲缘关系。

他们使用物理分离技术和抗体，有选择地提取表达小胶质细胞表面标志物的细胞。然后，他们从通过脑组织的CD4+细胞中分离出了高纯度的脑髓样细胞（brain myeloid cell）。

图片来自Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI167417。

利用这些技术，他们随后获得了由参加加州大学圣地亚哥分校“最后礼物（The Last Gift）”研究的HIV+人群捐赠的样本。作为这项独特而重要的研究工作的一部分，正在接受ART治疗但患有其他绝症的无私的HIV感染者，将他们的身体用于推进HIV研究项目。

论文共同作者、北卡罗来纳大学医学院HIV治愈中心的David Margolis博士说，“这些样本来自HIV感染者，他们正在接受治疗，但面临着某种致命的疾病。他们不仅愿意将自己的身体捐献给科学，还愿意在死亡前的几个月参与一项研究计划。这是一个非凡的项目，使这项关键的研究成为可能。”

未来的项目

既然这些作者知道潜伏的HIV可以在大脑的小胶质细胞中避难，他们如今正在考虑靶向这种类型的HIV病毒库的计划。鉴于大脑中潜伏的HIV与外周血中潜伏的HIV有根本的不同，他们认为它已经适应了在大脑中复制的特殊特性。

论文通讯作者、北卡罗来纳大学医学院HIV治愈中心生物化学与生物物理学系助理教授Guochun Jiang博士说，“HIV非常聪明。随着时间的推移，它已经进化到对它的基因表达进行表观遗传控制，使这种病毒沉默，隐藏在大脑中，不被免疫清除。我们正开始揭开让HIV在大脑小胶质细胞中潜伏的独特机制。”

NF-κB信号传导是控制HIV在身体其他部位表达的关键信号传导途径之一。当NF-κB信号传导被“关闭”时，HIV在外周血中进入潜伏期。然而，大脑中潜伏的HIV不受NF-κB信号传导激活的影响。这些作者不确定这是为什么，但一旦找到了答案，他们就会离知道如何有选择地靶向和根除大脑或外周血中的HIV更近一步。

Margolis说，“很难知道这种HIV病毒库有多大。试图根除HIV所面临的问题就像试图根除癌症一样。你希望能够把它全部干掉，这样它就不会再回来了。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Yuyang Tang et al. Brain microglia serve as a persistent HIV reservoir despite durable antiretroviral therapy. Journal of Clinical Investigation, 2023, doi:10.1172/JCI167417.

2. New research shows HIV can lie dormant in the brain
https://medicalxpress.com/news/2023-06-hiv-dormant-brain.html