KRAS在结直肠癌预后、诊断和治疗中的作用

结直肠癌

来源：本站原创 2021-11-17 10:23

结直肠癌(CRC)是一种细胞和分子水平上的异质性疾病。Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)是CRC中一种常见的突变癌基因，约40%的CRC病例发生突变; 其突变导致KRAS蛋白的结构性激活，KRAS蛋白作为一个分子开关持续刺激下游信号通路，包括细胞增殖和存活，从而导致肿瘤发生。

结直肠癌(CRC)是一种细胞和分子水平上的异质性疾病。Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)是CRC中一种常见的突变癌基因，约40%的CRC病例发生突变; 其突变导致KRAS蛋白的结构性激活，KRAS蛋白作为一个分子开关持续刺激下游信号通路，包括细胞增殖和存活，从而导致肿瘤发生。CRC中KRAS突变的患者预后不佳。

目前，KRAS突变检测是治疗转移性病例前的常规临床实践，而开发的检测KRAS突变的方法具有良好的敏感性和准确性。由于KRAS突变的存在，这组CRC患者需要更精确的治疗。然而，在KRASG12C等位基因特异性抑制剂开发之前，KRAS一直被认为是不可用药的靶点。这些有前途的抑制剂可能为治疗kras突变的CRC提供新的策略。在这里，作者综述KRAS在CRC的预后、诊断和治疗中的作用。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01441-4

2018年，大肠癌(CRC)在新增病例中排名第三，是全球第二大癌症相关死亡原因。虽然许多先进的治疗策略，包括改进的手术技术和改进的辅助治疗，在CRC的治疗中取得了良好的效果，但由于术后复发和转移，CRC的死亡率仍然很高。CRC被广泛认为是一种异质性疾病，其发病机制涉及多种基因改变和多种途径。CRC的异质性可以表现为不同的临床和病理特征，导致不同的预后，可能至少部分地解释了对治疗的耐药。目前，随着下一代测序(NGS)的快速发展和广泛应用，包括CRC在内的许多癌症的分子谱已经被揭示，这使得人们可以将这些分子生物标志物作为预测和预后的工具来管理结直肠癌患者。

柯尔斯顿大鼠肉瘤(Kirsten rat sarcoma, KRAS)是CRC中最常见的突变癌基因之一，约40%的CRC患者存在激活型KRAS错感突变，其中大多数发生在密码子12、13和61。kras突变型结直肠癌患者的预后比kraswild型结直肠癌患者差，尤其是在转移的情况下。此外，KRAS通路的异常激活会中断KRAS的上游信号调节，导致KRAS突变型CRC患者对受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的耐药，如抗表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体(西妥昔单抗和帕尼单抗)。

由于在KRAS蛋白中缺乏理想的小分子结合袋，以及其对丰富的鸟苷三磷酸(GTP)的高亲和力，抑制KRAS驱动的肿瘤发生的特异性竞争性药物的开发一直是这一领域的瓶颈。尽管做出了努力，KRAS仍然被认为是不可用药的，KRAS突变的CRC的治疗仍然是一个挑战。近年来，早期临床试验的初步结果表明，KRASG12C的直接抑制已成为可能，这可能为一些晚期CRC患者提供一种新的靶向治疗方法。

在这篇综述中，作者简要描述KRAS突变状态在CRC中的作用。然后，作者总结了目前用于检测KRAS突变的技术。第三，作者关注近期直接或间接抑制CRC中KRAS的策略，特别是靶向KRASG12C的突破性疗法，并详细介绍了这些抑制剂的临床应用。最后，作者提出了kras突变型结直肠癌未来的治疗方向。