Science：杀死巨噬细胞的细菌毒素削弱了肠道对溃疡性结肠炎的防御

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种涉及免疫失调、遗传易感性、对肠道微生物群的异常炎症反应以及环境因素的多因素疾病。其临床病程难以预测，常呈现加重与缓解交替出现的特点。由于UC相关的炎症和溃疡通常局限于黏膜层，因此常被视为一种上皮屏障疾病。导致上皮屏障损伤的始动因素尚不清楚，阐明这些因素可能揭示UC的发展机制并为新的治疗策略提供信息。

肠道上皮拥有最大数量的组织驻留巨噬细胞群体之一，它们构成了抵御肠内腔入侵病原体的第一道防线。在一项新的研究中，来自中国南京大学等多个研究机构的研究人员猜测UC患者的肠道驻留巨噬细胞功能受损，导致上皮完整性破坏，因此他们对UC结肠组织中的巨噬细胞进行了研究。

在从UC患者分离的结肠组织中，他们发现，在未显示炎症迹象的区域，组织驻留巨噬细胞出现了耗竭。他们推测巨噬细胞的丢失发生在明显炎症之前。在小鼠模型中，通过化学或遗传方法清除巨噬细胞会增加对肠道损伤的易感性。

为了识别可能损害巨噬细胞功能的潜在因素，他们检测了UC患者粪便样本中的细菌。他们鉴定出一种属于气单胞菌属的产毒素细菌，将其命名为Aeromonas sp. MTB，该菌表达毒力因子气溶素（aerolysin）。巨噬细胞对气溶素诱导的细胞死亡表现出比上皮细胞更高的敏感性，我们推测这可能导致屏障受损，而无需直接的上皮损伤。在病理条件下，MTB能在小鼠体内持续定植，耗竭巨噬细胞并增强对肠道刺激的敏感性。MTB能促进暴露于葡聚糖硫酸钠或缺乏白细胞介素-10表达的小鼠发生结肠炎，其表型与UC相似，但在无菌小鼠中则不会。缺乏气溶素的MTB突变体未能引发结肠炎，这支持了该毒素的作用。在小鼠中，使用多克隆抗气溶素抗体进行预处理可防止MTB诱导的结肠炎，而一种单克隆抗气溶素抗体则能改善已建立的疾病。

为了确定这种细菌在UC患者与健康个体中的普遍性，他们开发了一种实时聚合酶链反应检测方法来检测气单胞菌属。与健康对照组相比，在UC患者的粪便中检测到气单胞菌属的频率更高。他们还在UC患者分离的结肠组织中检测到了气溶素。

综上所述，这项研究在UC患者体内鉴定出一种气单胞菌变体，并证明其能够通过气溶素介导的组织驻留巨噬细胞损伤来促进小鼠结肠炎症。使用抗气溶素抗体进行治疗减轻了暴露于MTB的小鼠的疾病严重程度。这些发现揭示了微生物如何参与UC的发病机制，并表明靶向细菌毒力因子可能成为UC的一种治疗策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zhihui Jiang et al, An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adz4712.