Cell Metabol：科学家揭示肿瘤进化的新机制 或有望帮助开发潜在的新型靶向性疗法

在肿瘤发生过程中，免疫编辑在肿瘤细胞中雕刻免疫原性并阻挠宿主机体的抗肿瘤反应，然而，研究人员仍然并不知道是否肿瘤细胞的代谢重编程是在免疫监视下被指导的。近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion”的研究报告中，来自瑞士洛桑大学等机构的科学家们通过研究发现，免疫细胞对癌症的监视本身或许就会诱导早期肿瘤细胞的代谢适应性，同时还会促进其生长并使其有能力抑制机体致死性的免疫反应。

这项研究中，研究人员详细描述了在黑色素瘤小鼠模型中这种新兴肿瘤免疫代谢编辑发生的精确机制，并识别出了一种特殊的生化信号级联通路以及调节其效应的蛋白质；除了阐明肿瘤进化的一种此前未知的维度之外，相关研究发现还能帮助改善癌症免疫疗法的疗效。研究者Ping-Chih Ho说道，如今我们已经发现了数十种能促进黑色素瘤肿瘤发生免疫逃避的代谢酶类，这些酶类以及我们所识别的信号通路的一些单一组分或许就能代表丰富潜在的药物靶点，从而破坏免疫代谢编辑所建立的防御机制；诸如此类药物也能让肿瘤对免疫清除变得更加易感，还能与检查点阻滞和其它免疫疗法组合从而克服大多数癌症对此类疗法的耐受性。

免疫系统对癌症的监视被认为是通过驱动癌细胞进化来促进恶性肿瘤的发生，这些癌细胞能破坏免疫检测和攻击的机制；研究人员提出的这种免疫编辑的理论是肿瘤免疫学的一个基本原则。长期以来，研究人员一直知道，对癌细胞常见的代谢适应性（比如对葡萄糖的狂热消耗）会破坏机体的抗肿瘤免疫反应，然而研究者并不清楚的是，是否这种免疫监视能帮助诱导细胞中的代谢适应性以及是否这种适应性能额外帮助其抵御机体的免疫反应，这正是目前研究人员所确定的，其能暴露于肿瘤进化的一个方面，而这一方面一直被假设，但迄今为止并未得到证实。

科学家揭示肿瘤进化的新机制 或有望帮助开发潜在的新型靶向性疗法。

图片来源：Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2022.12.003

研究者Ho及其同事识别出了能调节这种效应的三个关键蛋白：IFNγ, STAT3和c-Myc，其能作为抗癌监视的工具，IFNγ是由T细胞和其它免疫细胞所分泌的，其能阻断癌细胞的生长；但其所诱发的特殊信号或能被名为STAT1的蛋白所介导，也会诱导癌细胞的适应性，并帮助其逃避T细胞的攻击，这一过程就称之为免疫编辑过程。这项研究中，研究者发现，IFNγ还会激活一种由相关蛋白STAT3所介导的独特鲜为人知的信号通路，该信号通路能通过诱导表观遗传学改变确定哪些基因处于活性装填，从而来改变癌细胞基因组的模式，同时其还会过度激活名为c-Myc的细胞代谢主要调节自，c-Myc在很多癌症中都会过度表达。

研究者指出，c-Myc所激活的基因并不仅仅能塑造癌症的代谢，其还会损伤T细胞浸润到肿瘤中的能力并使其无法攻击癌细胞；实际上，由STAT1和STAT3所介导的信号通路似乎会发生协同作用来赋予新出现的肿瘤躲避免疫清除的关键能力，并能驱动机体的免疫代谢编辑，从而帮助其烟花成为全面的恶性肿瘤。此前研究结果表明，癌细胞中STAT3活性的缺失会促进免疫浸润并诱导肿瘤消退；本文研究则有望解释其中的原因，同时研究者还发现，利用药物来靶向作用STAT3或能在进化到其抑制范围之外的癌细胞中帮助恢复其对IFNγ的敏感性。

此外，研究人员还利用CRISPR基因编辑工具对小鼠肿瘤中的2078个代谢酶进行了筛选并识别出了由c-Myc所控制的40个代谢基因或许在帮助癌细胞躲避免疫监视和攻击上扮演着重要角色，这些酶类还是药物靶向作用的主要候选者。最后研究者表示，除了其药理学意义之外，这项研究中他们还揭示了一种此前未被重视的免疫编辑层面，其或许会影响科学家们理解肿瘤微环境中癌细胞和免疫细胞之间的代谢串扰。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chin-Hsien Tsai，Yu-Ming Chuang，Xiaoyun Li, et al. Immunoediting instructs tumor metabolic reprogramming to support immune evasion, Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2022.12.003