Nat Commun：科学家识别出一种有望治疗人类多囊性肾病的新型潜在基因疗法靶点

常染色体显性多囊肾病（ADPKD，Autosomal dominant polycystic kidney disease）是一种人类最常见的遗传性疾病之一，其也是诱发患者肾衰竭的常见病因，主要是由杂合子PKD1的突变所引起。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“PKD1 and PKD2 mRNA cis-inhibition drives polycystic kidney disease progression”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，通过剔除microRNAs的一个结合位点来阻断对PKD1和PKD2基因表达的抑制或会阻碍ADPKD模型中肾脏囊肿的形成和生长，这或许就提出了一种有望潜在阻断或治疗ADPKD的新型基因疗法策略。

医学博士Vishal Patel表示，在超过25年的时间里，我们一直都知道，ADPKD是由PKD1和PKD2的基因突变所引起，然而目前并没有任何治疗性策略能针对这些根本性的原因；ADPKD是一种最常见的人类遗传性疾病，其在全球影响着125万人的健康，患者通常会携带PKD1或PKD2的一个突变拷贝和一个正常拷贝。这种疾病的主要特征是患者机体经常会形成许多称之为肾脏囊肿的充满液体的小囊结构，其被认为当PKD1或PKD2的水平低于一个临界阈值时就会形成；当基因的正常拷贝不能产生足够的多囊蛋白-1和多囊蛋白-2时就会发生这种情况。

蛋白质是由基因的mRNA翻译产生，在mRNA的一端是一个编码区域，其能保护mRNA不被降解，但也能控制所产生的蛋白质的多少，microRNAs与mRNA的这一区域的结合或能阻断翻译，并导致蛋白质产量减少。PKD1包含有一个miR-17的结合位点，miR-17是一个在ADPKD模型中高度表达和激活的microRNA，于是研究人员就想知道是否阻断miR-17与PKD1的结合就能预防肾脏囊肿的形成。

科学家识别出一种有望治疗人类多囊性肾病的新型潜在基因疗法靶点。

图片来源：Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-32543-2

研究人员在细胞培养物和ADPKD小鼠模型中提出了PKD1 mRNA中miR-17的结合位点，研究结果表明，剔除这一结合位点或能增加mRNA链的稳定性，并能提高多囊蛋白-1的水平，也能减少肾脏囊肿的生长；此外，当囊肿形成后利用一种抗miR-17药物阻断miR-17与PKD1 mRNA的结合也能降低囊肿的生长，这就表明，这种相互作用或许能作为开发治疗多囊肾病疗法的一种潜在靶点。

目前在多种人类遗传性疾病中，致病基因的一个拷贝会发生突变，但另一个拷贝却表现正常，因此研究人员就想利用剩余的正常拷贝来开发出一种新方法适用于除了多囊肾病以外的其它疾病的治疗，综上，本文研究结果表明，规避3′-UTR的顺式干扰并加强PKD1/2 mRNA的翻译或许是一种潜在的突变诊断ADPKD的新方法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Lakhia, R., Ramalingam, H., Chang, CM. et al. PKD1 and PKD2 mRNA cis-inhibition drives polycystic kidney disease progression. Nat Commun 13, 4765 (2022). doi：10.1038/s41467-022-32543-2