科学家们揭示了原发肿瘤切除如何丰富前列腺癌细胞在骨骼中的传播

来源：生物谷原创 2023-11-29 09:37

前列腺癌(PCa)是最常见的癌症，高达90%的晚期前列腺癌患者发生骨转移，但只有10%的患者在最初诊断时被诊断为骨转移。

前列腺癌(PCa)是最常见的癌症，高达90%的晚期前列腺癌患者发生骨转移，但只有10%的患者在最初诊断时被诊断为骨转移。原发性前列腺癌细胞可以早期扩散，在远端器官中处于休眠状态，然后再激活，导致转移和复发。尽管有各种治疗方法，包括前列腺切除术和恩杂鲁胺治疗，但20-45%的患者在数年后复发。前列腺癌细胞传播、休眠和再激活的机制，特别是治疗对这些过程的影响，目前尚不清楚。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02849-0

近日，来自托力多大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“Tumor removal limits prostate cancer cell dissemination in bone and osteoblasts induce cancer cell dormancy through focal adhesion kinase”的文章，该研究首次揭示了原发肿瘤切除如何丰富前列腺癌细胞在骨骼中的传播，定义了一种独特的成骨细胞诱导的前列腺癌休眠特征，并确定了FAK是前列腺癌细胞休眠的守门人。

弥散性肿瘤细胞(dtc)可以进入休眠状态，在癌症患者中不引起任何症状。另一方面，休眠的dtc可以重新激活并导致转移进展和致命的复发。在前列腺癌(PCa)中，复发可能发生在根治性治疗后，如原发肿瘤切除。手术切除对前列腺癌传播和休眠的影响仍然难以捉摸。此外，由于休眠dtc无症状，休眠诱导可以作为预防PCa患者转移和复发的手术治疗方法。

研究者使用PCa皮下异种移植模型和物种特异性PCR来观察肿瘤生长不同时间点和肿瘤切除后不同器官的dtc。研究者开发了体外2D和3D共培养模型来重现骨微环境中休眠的dtc。使用增殖试验、荧光细胞周期报告、qRT-PCR和Western Blot来表征休眠表型。研究者还进行了RNA测序以确定PCa的休眠特征。采用药物再利用算法预测诱导休眠药物，并对最佳候选药物的诱导休眠效果和机制进行验证。

在肿瘤细胞注射后第2周，研究者在几乎所有被检查的小鼠器官中发现了dtc，包括骨骼。手术切除原发肿瘤降低了DTC的总体丰度，但DTC仅在骨骼中富集。研究者发现成骨细胞诱导PCa细胞休眠，而非骨内其他细胞。RNA-Seq揭示了成骨细胞诱导的休眠PCa细胞中线粒体相关生物学过程的抑制。

重要的是，从PCa患者的数据中发现，线粒体相关的生物学过程在循环肿瘤细胞和骨转移中都被上调。研究者在体外预测并验证了局灶黏附激酶(FAK)抑制剂pf - 562271 (PF271)的模拟休眠作用。在共培养和pf -271处理的C4-2B细胞中都发现FAK磷酸化降低，核易位增加，这表明FAK在成骨细胞诱导的PCa休眠中起关键作用。