Sci Transl Med：HIV治疗遇“幽灵病毒”？科学家发现病毒持续存在的惊人机制！

全球约有3900万人携带HIV病毒，其中超过2900万人正在接受抗逆转录病毒治疗，尽管ART疗法能将血液中的病毒载量降至检测不出的水平，但一个令人困惑的现象长期困扰着医学界，部分严格遵医嘱服药的患者，血液中始终能检测到低水平病毒。

这种被称为“不可抑制性病毒血症”（NSV，nonsuppressible viremia）的现象，既非药物耐药所致，也非患者漏服药物造成。近日，发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Proviruses in CD4+ T cells reactive to autologous antigens contribute to nonsuppressible HIV-1 viremia”的一篇研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过研究揭开了这一谜团的关键机制，文章中，研究人员发现，人体内一群特殊的“自我反应性CD4+T细胞”竟成了病毒持续存在的“特洛伊木马”。

文章中，研究人员对8名长期接受ART治疗（中位时间23年）却出现NSV的患者进行了深入分析，这些案例极具代表性，其中一位患者在治疗9年后出现NSV，另一位甚至在与病毒和平共处31年后才出现这一现象。研究者表示，即使100%坚持抗逆转录病毒治疗，大部分HIV感染者仍存在残余病毒血症，NSV仍然是困扰HIV感染者及其医护人员的难题，目前临床管理选择有限。更令人困惑的是，简单地增加抗逆转录药物剂量并不能控制这种病毒血症，病毒就像幽灵般在血液中持续存在，时隐时现。

研究人员将关注点投向了一群特殊的免疫细胞—自我反应性CD4+T细胞，这些细胞本应保护机体，但在HIV感染者体内其却成了病毒的“安全屋”。通过精密的实验设计，科学家们发现，当这些被感染的CD4+T细胞接触到患者自身细胞分解后的蛋白质片段时，就会被激活并开始生产病毒RNA。

研究者表示，来自患者的T细胞在接触到他们自身细胞的粉碎材料后，开始产生HIV RNA，这种RNA与从患者血液中分离出的病毒RNA完全相同。这一过程的关键在于：1）克隆扩张：被HIV感染的CD4+T细胞会自我复制，形成被感染细胞的克隆群体；2）前病毒潜伏：病毒基因整合进宿主细胞DNA，进入“休眠”状态；3）自身抗原激活：当这些细胞接触到特定的自身蛋白质片段时，沉睡的前病毒被“唤醒”。

从本质上来讲，这是免疫系统在对抗自身时“不小心”激活了藏匿在细胞内的病毒，就像一个内部叛徒，在接到“自己人”的信号后开始为敌人生产武器。这一发现解释了为什么NSV可能在任何阶段出现，这取决于个体免疫系统状态和自身抗原的特异性。更重要的是，这一机制不仅存在于NSV患者中，在病毒载量检测不到的HIV感染者体内同样运行，这意味着，即使血液中检测不到病毒，病毒的“生产基地”仍在暗中运作。相关研究发现有望推动未来研究工作，并能更好地表征感染克隆对慢性抗原反应的特征，同时这些知识能为个体化治疗提供信息从而造福HIV感染者。

基于这一发现，科学家们正在探索新的治疗策略：1）靶向自身反应性T细胞：特异性清除携带病毒的特定T细胞克隆；2）调节自身免疫反应：通过免疫调节剂减少对潜伏病毒的意外激活；3）个体化治疗方案：根据患者的特定自身抗原谱制定治疗策略。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

FENGTING WU,MILICA MOSKOVLJEVIC,FILIPPO DRAGONI, et al. Proviruses in CD4+ T cells reactive to autologous antigens contribute to nonsuppressible HIV-1 viremia, Science Translational Medicine (2025). DOI:10.1126/scitranslmed.adu4643