Nature：中国科学家利用冷冻电镜技术揭示VMAT2的转运和抑制机制

神经递质是一类特殊的信号分子，包括单胺类物质，比如多血清、多巴胺和组胺等，其在机体多种神经性活动中发挥着重要作用，包括情绪、记忆、生长和发育，药物成瘾性等。突触前神经元的胞质神经递质必须被运输到突触囊泡中储存，随后再进行释放。单胺包装为囊泡是通过囊泡单胺转运体2（VMAT2，vesicular monoamine transporter 2）来介导的，重要的是，多种能靶向作用VMAT2的药物或能被用来治疗高血压和多动障碍等。

人类机体的VMAT2是一种仅有56kDa分子重量的小膜蛋白，这或许就使其很难通过冷冻电镜技术进行分析，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2”的研究报告中，来自中国科学院等机构的科学家们通过筛选融合蛋白克服了这一挑战，他们重建了VMAT2与三种临床药物和底物血清素结合的高分辨率结构。这项研究中，研究人员通过将功能实验和分子动力学模拟技术相结合，描述了VMAT2的底物识别和药物抑制的分子机制。

中国科学家利用冷冻电镜技术揭示VMAT2的转运和抑制机制。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06926-4

在面向细胞质、闭塞状态和面向管腔状态下研究人员测定了冷冻电镜结构，这或许就代表了VMAT2在转运周期中的三种典型构象，这些结构也揭示了不同药物的抑制性机制，比如，利血平（reserpine）能与血清素竞争从而结合面向VMAT2的细胞质，但四苯喹嗪（tetrabenazine）和酮色林（ketanserin）则分别能将VMAT2稳定在闭塞状态和面向管腔状态下。

此外，这些结构或为理解利血平、四苯喹嗪和酮色林三种药物的不同药理学特性提供了重要的见解，血清素结合的VMAT2或能采用面向管腔的构象，这种状态或能有利于底物的释放。本文研究进一步促进了科学家们对VMAT功能的理解，并能促进对VMAT2底物识别、药物抑制和药物开发的机制性理解；与此同时，在本文研究中所使用的VMAT2融合蛋白策略或许能应用于其它的小膜蛋白中，这或许有助于通过冷冻电镜技术来对膜转运蛋白和其它小型蛋白进行一定的结构分析。

综上，本文研究为理解VMAT2的底物识别、转运、药物抑制和药理学机制奠定了一定的结构基础，同时为合理设计潜在的治疗性策略提供一定的线索。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Wu, D., Chen, Q., Yu, Z. et al. Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-06926-4