ANN ONCOL:纵向剖析发现 PARP 抑制剂耐药的晚期乳腺癌中同时存在 BRCA1/2 逆转、TP53BP1、RIF1 和 PAXIP1 突变

PARP抑制剂（PARPi）和铂类化疗药物现已成为同源重组缺陷（HRD）乳腺癌的标准治疗方法之一。尽管 PARPi 能够对晚期疾病产生显著和持续的临床反应 ，但 PARPi 耐药性是一个日益严重的临床问题。临床研究表明，BRCA1、BRCA2、RAD51C、RAD51D 或 PALB2 的体细胞逆转突变发生在铂和/或 PARP 抑制剂耐药的乳腺癌病例中。乳腺癌患者对针对同源重组缺陷（HRD）的疗法产生的抗药性限制了这些疗法的总体疗效，目前已提出多种临床前验证的抗药性机制，但这些机制是否存在以及在临床疾病中的相对频率尚不清楚，如何针对抗药性也不清楚。而利用靶向 DNA 测序技术对出现 HRD 靶向治疗耐药的 HRD 乳腺癌患者的治疗过程中多个时间点的逆转和其他候选耐药机制进行表征，有望可以研究其耐药情况。

近段时间来自伦敦国王学院盖伊医院癌症中心的E. Harvey-Jones教授及团队对 47 例接受 HRD 靶向治疗并发展为进展的转移性 BRCA1、BRCA2 或 PALB2 突变乳腺癌患者进行了循环肿瘤 （ct） DNA 的纵向突变和甲基化分析，旨在反映临床环境中候选抗药性驱动因素在不同时期的流行情况。该团队使用新型>750个基因内含子/外显子靶向测序板对患者治疗过程中多个时间点（治疗前、治疗中和进展期）分离的ctDNA进行了测序。在有条件的情况下，还对匹配的肿瘤活检组织进行了全外显子组和 RNA 测序，并用于评估功能性 RAD51 状态。

结果显示60%的患者存在BRCA1/2逆转突变，这是最常见的抗药性形式。10例患者在临床进展前的ctDNA中检测到了逆转突变。该研究发现了两种基于逆转的新机制： (i)基因内 BRCA1/2 缺失与内含子断点；(ii)基因内 BRCA1/2 次级突变形成新的剪接受体位点，后者通过体外微型基因报告实验得到证实。如果在开始后续治疗之前出现逆转，则进展时间会明显缩短。发生逆转的肿瘤保留了HRD突变特征，但根据RAD51的状态，它们具有功能性HRD。与逆转相比，非逆转机制（TP53BP1、RIF1 或 PAXIP1 的功能缺失突变）在获得性耐药患者中并不常见，偶尔与逆转并存，这对每个患者都出现单一耐药机制的观点提出了质疑。

研究中检测到的 BRCA1/2 逆转突变

总之，BRCA1/2逆转突变是最常见的抗药性形式，这些信息对HRD乳腺癌的临床管理和试验设计具有重要意义。

参考文献：Chan DCT, Lam WKJ, et. Improved risk stratification of nasopharyngeal cancer by targeted sequencing of Epstein-Barr virus DNA in post-treatment plasma. Ann Oncol. 2022 Aug;33(8):794-803. doi: 10.1016/j.annonc.2022.04.068. Epub 2022 Apr 29. PMID: 35491007.