Immunity：识别出诱发人类多发性硬化症的关键生物性通路

胶质细胞和中枢神经系统浸润的白细胞能促进机体多发性硬化症的发生，然而，这些在本体上不同的人群之间控制串扰的网络，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Immunity上题为“Interleukin-3 coordinates glial-peripheral immune crosstalk to incite multiple sclerosis”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究发现，大脑细胞和外周免疫细胞之间的串扰或能调节多发性硬化症的进展，这一研究发现解释了大脑和免疫系统之间彼此对话的此前未知的一种方式，或有望帮助识别出治疗多发性硬化症和其它大脑障碍的新型治疗靶点。

这项研究中，研究人员描述了炎性蛋白白介素-3（IL-3）如何协调这种细胞间的交流，并煽动来自血液中的免疫细胞招募到大脑中，从而加剧大脑炎症的发生并恶化多发性硬化症患者的病理学表现。研究者Cameron McAlpine教授说道，尽管我们已经知道大脑细胞和免疫细胞对于多发性硬化症的发生非常重要，但我们目前并不清楚能扮演信使从而介导这些不同的细胞群之间交流沟通的通路或蛋白。如今研究人员在多发性硬化症中识别出了一种此前未知的生物学通路，其主要涉及以IL-3作为大脑和免疫细胞之间串扰的介导子，同时其还是大脑炎症发生的重要调节子。

多发性硬化症是一种慢性的神经炎性疾病，其在美国影响着大约100万人的健康，疾病症状通常会在20岁至40岁之间出现，这种疾病的特点是持续数天或数周的神经系统残疾的发作，往往会在几十年内不断进展，最终导致机体活动能力受损，并降低认知功能，最终引起患者瘫痪和过早死亡，目前针对这种疾病没有有效的治愈性策略。自从被发现几十年来，IL-3就被认为与多种人类疾病发生直接相关，此前西奈山心血管疾病研究所的同一个研究团队开创性地发现了IL-3与阿尔兹海默病之间的关联，同时其还与多种炎症及自身免疫性疾病发生相关，但其在大脑中所扮演的关键角色一直并未得到充分的研究。

识别出诱发人类多发性硬化症的关键生物性通路。

图片来源：Immunity (2023). DOI:10.1016/j.immuni.2023.04.013

在当前的研究中，研究人员利用人类样本和小鼠模型深入剖析了多发性硬化症中IL-3的病理生理学机制，他们首先对29名健康人群和36名多发性硬化症患者进行分析，测定了其机体脑脊液中IL-3的水平，结果发现，多发性硬化症患者脑脊液中IL-3的水平更高，而脑脊液能扮演一种水垫（watery cushion）的角色，同时也是大脑中的细胞和蛋白质高速公路。通过使用四种独特的小鼠模型，研究人员发现，名为星形胶质细胞的常驻大脑细胞和浸润性免疫细胞（T细胞）是机体中枢神经系统中IL-3的主要来源；此外，研究者还发现，称之为小胶质细胞和浸润性骨髓细胞的其它免疫细胞会通过表达其受体IL3-Ra而对IL-3做出反应，剔除IL-3或IL3-Ra就能明显减少免疫细胞的浸润和炎症，同时还会明显改善小鼠机体的临床多发性硬化症症状。

随后研究人员转向对人类样本进行研究，他们对来自6名健康个体和6名多发性硬化症患者机体的脑细胞进行了单核测序，结果在多发性硬化症患者的大脑中发现了能表达IL-3Ra的骨髓细胞，而且也有证据表明，这些细胞能被重编程并为炎性细胞和免疫细胞的招募提供连线，这些过程在多发性硬化症中是非常有害的。Mate Kiss说道，这是一项非常关键的发现，因为在多发性硬化症患者机体中，骨髓细胞IL-3Ra的表达和脑脊液中的IL-3水平或许与恶化的大脑炎症及多发性硬化症严重程度直接相关。

在识别多发性硬化症发病的新型机制时，研究人员将IL-3信号作为一种潜在非常有希望的治疗性靶点，靶向作用IL-3信号的生物制剂和小分子目前已经用于癌症的治疗中，研究者表示，该通路作为治疗性靶点，不仅能用于治疗人类的多发性硬化症，还能用于诸如阿尔兹海默病和痴呆症等其它神经炎性疾病，然而后期研究人员还需要进一步研究来测试这一点。

综上，本文研究中，研究人员建立了IL-3:IL-3RA或许能作为神经胶质细胞-外周免疫网络，从而促使机体的免疫细胞招募到中枢神经系统中并恶化多发性硬化症的疾病表现。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Cameron McAlpine,et al, Interleukin-3 coordinates glial-peripheral immune crosstalk to incite multiple sclerosis, Immunity (2023). DOI:10.1016/j.immuni.2023.04.013