Autophagy：贵州医科大学陈腾祥等团队发现肝癌发展的“隐藏油门”，抑癌基因MEN1在线粒体上通过“刹车”自噬促癌

肝癌是癌症相关死亡率的第三大病因，约占全部病例的80%为肝细胞癌（HCC）。尽管在诊断与治疗方面取得了进展，但由于肝癌复杂的多因素发病机制，其预后仍然较差。鉴于肝脏作为主要解毒器官和中央代谢枢纽的功能，靶向代谢与解毒通路之间的协调交互作用，代表了肝细胞癌的一种有前景的治疗策略。

MEN1基因（小鼠中为Men1）编码一种核蛋白，其失活会导致多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）。MEN1通过与功能各异的蛋白发生交互作用，调控多种细胞过程，其功能突变促进了多种人类疾病的发生与发展。

传统上，MEN1被描述为一种支架蛋白，通过与染色质修饰因子和转录因子相互作用来调节基因表达，而在肝脏疾病中，MEN1表现出显著的、阶段依赖性的双重功能。在衰老小鼠中，核内的MEN1作为肝脏保护因子，通过SIRT1-CD36介导的脂质代谢抑制肝脏脂肪变性。

矛盾的是，在肝细胞癌肿瘤发生过程中，MEN1通过MLL介导的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）依赖性YAP1表观遗传激活，发挥致癌蛋白的作用。这种从“肝脏保护”到“致癌促进”的功能转换，提示其与疾病各阶段（包括单纯性脂肪肝、肝硬化和肝细胞癌）的微环境变化密切相关。然而，这种功能异质性是否源于MEN1亚细胞定位的动态变化，目前尚不清楚。

图1.Men1缺乏通过破坏线粒体自噬稳态抑制HCC肿瘤发生（摘自Autophagy ）

新出现的证据表明，MEN1具有超越其已知核功能的非经典功能，其不同的活性与特定的亚细胞隔室相关联。例如，Ren等人报道，管腔型乳腺癌细胞系主要表达胞质型MEN1，并且这种表达与散发性肺类癌和具有神经内分泌特征的乳腺癌的不良预后相关。在功能上，胞质型MEN1通过促进单不饱和脂肪酸代谢和抑制MTOR（雷帕霉素激酶的机制性靶点）活化，抑制胰腺神经内分泌肿瘤的进展。

在细胞膜上，膜相关MEN1通过调控SOS（SOS Ras/Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子）更有效地抑制RAS信号转导。这些观察结果提出了一个可能性：MEN1的亚细胞定位介导了其与线粒体等关键能量代谢细胞器的交互作用。

近期研究通过CGAS-STING1通路证实，在免疫缺陷小鼠模型与免疫功能正常小鼠模型中，MEN1发挥相反的原发肿瘤和抗肿瘤效应，进一步强化了这一联系。

值得注意的是，CGAS是损伤线粒体释放至胞质的线粒体DNA的传感器，它通过该信号轴为MEN1的亚细胞分布与肿瘤发生之间提供了分子桥梁。这种CGAS介导的线粒体DNA感知，凸显了MEN1定位与线粒体完整性之间的功能串扰，从而促使作者探索MEN1在线粒体生物学中的作用。

尽管MEN1已被认为与能量代谢调控相关，但其在线粒体稳态中的功能，尤其是在肝癌背景下，仍未明确。在此，作者揭示了肝细胞癌细胞线粒体中MEN1一种此前未被认识到的非经典作用，并证明MEN1定位于线粒体外膜（OMM）以促进细胞增殖。

在化学诱导的肝癌小鼠模型中，作者发现肝细胞特异性敲除men1可抑制肿瘤进展。从机制上讲，MEN1缺失通过破坏PINK1（PTEN诱导激酶1）-PRKN（parkin RBR E3泛素蛋白连接酶）通路，引发线粒体损伤，加速应激诱导的线粒体分裂，并损害线粒体自噬。

作者的研究揭示了一种此前未被充分认识的机制：MEN1缺失扰乱了线粒体自噬稳态，导致具有细胞毒性的损伤线粒体积累，从而抑制肝细胞癌进展。这些发现强调了MEN1的亚细胞定位对于调节线粒体稳态与自噬之间的串扰至关重要，从而维持肿瘤生长，并为肝细胞癌提供了一个潜在的治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2677182