Science：新研究发现CST复合物与PARP抑制剂耐药性相关联

约三百分之一的美国人携带BRCA1或BRCA2基因致病突变，这会显著增加他们罹患乳腺癌、卵巢癌等癌症的风险。患者接受PARP抑制剂（一类通过靶向癌细胞的DNA修复和存活必需的多聚ADP核糖聚合酶来发挥疗效的药物）治疗后，多数最终会产生耐药性。

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学健康科学中心的研究人员在研究和治疗BRCA1缺陷癌症和耐药性方面取得了迄今最重要发现之一。相关研究结果近期发表在Science杂志上。论文标题为“CTC1-STN1-TEN1 controls DNA break repair pathway choice via DNA end resection blockade”。

德克萨斯大学健康科学中心的Robert Hromas博士说，“这项开创性发现揭示了部分乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌对PARP抑制剂产生耐药的机制。研究中涉及的DNA修复复合物是导致耐药的关键靶点，因此成为新疗法突破口。”

PARP抑制剂耐药机制核心突破

这项研究由德克萨斯大学健康科学中心格里希儿童癌症研究所所长Patrick Sung博士与丹娜法伯癌症研究所的Dipanjan Chowdhury博士共同领导。它发现调节DNA断裂如何修复的关键复合物（CST复合物）功能障碍可导致BRCA1缺陷癌细胞对PARP抑制剂产生耐药。

Sung指出，“在我们所做的所有事情中，从长远来看，这项研究对临床实践的影响最大。每个人都期望这些蛋白的故障会引起耐药性，但是他们不知道为何以及如何会这样。”

什么是CST复合物

CST复合物由三种蛋白构成，是一种称为同源重组修复的DNA修复的负调控因子。当正常发挥作用时，PARP抑制剂可使BRCA缺陷癌细胞因无法修复DNA而死亡；若该复合物突变或沉默，肿瘤细胞则通过激活同源重组修复获得耐药性并持续增殖。

论文第一作者Cody Rogers博士表示，CST复合物主要被认为是一种单链DNA结合蛋白，参与调节端粒长度。然而，他说，这项研究强调了CST复合物抑制同源重组修复的不同方式，并且该复合物的突变很容易导致BRCA1缺陷细胞对PARP抑制剂产生耐药性。

对CST DNA结合突变体的表征

论文共同第一作者Hardeep Kaur博士说，“有两种不同的机制。当对EXO1进行限制时，CST需要它的DNA结合活性。但是当它阻断BLM-DNA2的活性时，它通过与非功能性的BLM-DNA2形成复合物来发挥作用。”

Sung说，“这是至关重要的第一步，它提供了一个知识框架，来理解为什么这种特殊复合物以及与该复合物相关的其他蛋白中的缺陷会导致对抗癌药物产生耐药性。我们已经做好了提供分子解释的准备，这也将为发现干扰蛋白质功能的化合物或增强DNA结合蛋白复合物的稳定性奠定基础，从而提高PARP抑制剂和其他癌症药物的治疗效果。想象一下，如果我们能创造一种方法，让CST在DNA上停留更长时间，并使BRCA1缺陷肿瘤细胞对不同的治疗药物超级敏感。这是极具突破性的构想。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Cody M. Rogers et al, CTC1-STN1-TEN1 controls DNA break repair pathway choice via DNA end resection blockade, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adt3034.